高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師
食物當中營養素豐富，特別是3大營養物質 ── 醣類、蛋白質、脂肪類。其中蛋白質內的8種人體必需的氨基酸，包括苯丙氨酸（Phenylalanine）、甲硫氨酸（Methionine）、賴氨酸（Lysine）、蘇氨酸（Threonine）、色氨酸（Tryptophan）、亮氨酸（Leucine）、異亮氨酸（Isoleucine）及纈氨酸（Valine），這些都是組成蛋白質重要的小分子物質，參與人體新陳代謝以及組織的修復、免疫力。
甲硫氨酸(又叫蛋胺酸），是8種人體必需的氨基酸其中的一種，這8種人體必需的氨基酸由於人體不能自行合成，必需要從食物中攝取。日常膳食中多多少少含有甲硫氨酸，甲硫胺酸是一種很強的抗氧化劑，可以分解脂肪、鉛、汞、錫…等有害物質，同時能預防動脈硬化、心血管疾病。 但近年來，營養專家針對甲硫氨酸對人體的影響進行了廣泛的研究，發現飲食中大量攝取含甲硫氨酸的食物，會容易引起衰老或相關疾病。
限制含有甲硫氨酸飲食的攝取，可以有效抑制癌細胞的增殖，因為如此可以激活一種腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）的活性，從而誘導一種凋亡因子受體2（TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand，TRAIL receptor-2）的活性，最終可以導致癌細胞凋亡。
癌細胞的決定性特徵之一，就是會腫瘤會造成代謝機能上的改變 ，因為這點在臨床上診斷癌症上就因此具有重要的診斷價值。一種廣泛使用的診斷工具是[18F]脫氧葡萄糖正子斷層掃描（FDG-PET，簡稱18F-正子攝影）掃描，它就是基於癌細胞更喜歡攝取葡萄糖的原理(這種現象稱為瓦伯格效應)，來達到偵測癌症病灶及追蹤病情與評估治療療效的利器。
除了葡萄糖代謝的顯著變化之外，癌細胞還表現出氨基酸代謝的明顯變化。臨床研究表明，與18F-正子攝影檢查相比，[11C]- 甲硫氨酸正子斷層掃描的影像檢查在腫瘤檢測中可以提供更強的癌細胞訊號和更高的特異性。而癌細胞對外源性甲硫氨酸的依賴性，則稱為霍夫曼效應(Hoffman effect)，霍夫曼博士在癌症領域開展了長達55年的研究，並於1976年發現了癌細胞除了醣成癮以外，更有甲硫氨酸成癮的問題。
而外源性蛋胺酸的成癮會導致癌細胞代謝狀態呈現脆弱。大量的各種臨床前模型研究證實，限制含有甲硫氨酸飲食的攝取對多種癌症的控制是有效的，並且與化療具有協同的抗癌作用 。從機制上講，限制含有甲硫氨酸飲食的攝取會讓癌細胞傾向於選擇性地停滯在細胞週期的晚期 ，這種抑制會有效地阻礙了癌細胞的增殖，並創造了有利於破壞細胞週期的化療藥物相結合後增強抗癌療效的條件，最終增強了癌症治療的療效。
在體內注射基因重組甲硫氨酸酶後可以消耗血清甲硫氨酸的攝取，目前已被開發為針對蛋氨酸成癮癌症的治療用藥。重要的是，最近的研究表明，限制含有甲硫氨酸飲食的攝取降低了S-腺苷甲硫氨酸的水平，和 S-腺苷甲硫氨酸/ S-腺苷-同型半胱氨酸的比值，直接影響癌細胞的甲基化潛力和表觀遺傳特徵。
此外，腫瘤細胞透過上調甲硫氨酸的轉運蛋白 SLC43A2 的表達來競爭甲硫氨酸，從而擊敗 CD8+ T 的免疫細胞。這導致T細胞的免疫功能受損，這也是甲硫氨酸成癮的癌細胞可能的一種免疫逃脫機制。然而，如果限制含有甲硫氨酸飲食的攝取，會對免疫檢查點的表觀遺傳學上的調控產生影響，進而使癌細胞對免疫療法藥物與細胞治療增加敏感療效的潛力。
甲硫氨酸代謝在免疫檢查點調節和抗癌免疫中的角色，又是如何?
限制含有甲硫氨酸飲食的攝取，有助於恢復免疫系統中具有毒殺癌細胞功能的CD8+ T 免疫細胞在腫瘤組織的浸潤，並且可以增強免疫療法藥物與細胞治療的療效。S-腺苷甲硫氨酸會為METTL3/METTL14 介導的N6-甲基腺苷(m6A) 甲基化貢獻了一個甲基，這些甲基化在編碼兩種關鍵免疫檢查點蛋白PD- 1 配體 (PD-L1) 和 T 細胞活化的 V 結構域 Ig 抑制因子 (VISTA)的mRNA 上，扮演重要的角色，導致PD-L1 和 VISTA 蛋白的合成增加，進而使得具有毒殺癌細胞功能的CD8+ T 免疫細胞在腫瘤組織的浸潤到腫瘤結節的水平會降低，從而增加癌細胞的免疫逃脫。相反地，限制含有甲硫氨酸飲食的攝取，有助於減少 PD-L1 和 VISTA 蛋白的合成，進而增加具有毒殺癌細胞功能的CD8+ T 免疫細胞在腫瘤組織的浸潤，使癌細胞不在能夠逃避免疫細胞的撲殺。所以限制含有甲硫氨酸飲食的攝取，可以促進 T 細胞的免疫共能，強化免疫療法藥物與細胞治療造成的腫瘤消退。
限制含有甲硫氨酸飲食的攝取，還會藉由去甲基化的過程，促進干擾素基因環 GMP-AMP 合成酶刺激劑途徑的活化和染色質的解鏈，最終增強抗腫瘤免疫反應。限制含有甲硫氨酸飲食的攝取和抗癌免疫能力的強化之間的機制聯繫上是很複雜的，可能還牽涉到一系列的表觀遺傳改變。
而甲硫氨酸是一種含硫必需胺基酸，是多種代謝途徑的關鍵底物。甲硫氨酸主要功能之一是合成S-腺苷甲硫氨酸，這是一種通用的甲基供體，對於DNA、RNA、脂肪、組蛋白和其他蛋白質的甲基化過程是至關重要的。提供甲基後，S-腺苷甲硫氨酸會轉化為 S-腺苷-同型半胱氨酸，然後轉化為同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可以與相關的葉酸循環作用，再轉化回甲硫氨酸，葉酸循環很大程度上是由絲氨酸和甘氨酸提供動力。同型半胱氨酸也可以進入轉硫途徑，在其中轉化為半胱氨酸，用於穀胱甘肽合成和氧化還原的穩態。此外，甲硫氨酸為多胺生物合成提供了甲基，並且可以透過甲硫氨酸的回收途徑，將多胺生物合成的副產物-甲硫腺苷給回收。這些相互關聯的生化途徑受到複雜的調控，用以維持代謝平衡和細胞功能。
而富含甲硫胺酸的食物，有紅肉(牛、豬)、豆類(黃豆、黑豆、青豆)、雞蛋、鴨蛋、大蒜、番茄、洋蔥。許多人知道多吃紅肉對身體不好，現在癌症病人應該適度地限制含有甲硫氨酸的飲食、例如:紅肉攝取，能夠增進癌症治療效果，減緩腫瘤的生長。
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