血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
台灣目前上市的新型降血脂藥物Nilemdo(bempedoic acid/寧脂德) ，適應症如下:
適用於患有異合子家族性和非家族性之原發性高膽固醇血症、或混合型血脂異常的成人病人，作為飲食的輔助治療以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)：
與statin類藥品併用、或併用於statin合併其他降血脂療法，治療已接受最大耐受劑量statin仍無法達到低密度脂蛋白膽固醇目標值的病人，或，
單獨或與其他降血脂療法併用，治療無法耐受statin或禁用statin的病人。
Bempedoic acid 為一種前驅藥，在肝臟中經由特異性的酵素 ACSVL1（very-long-chain acyl-CoA synthetase-1）活化後，轉變為具藥理活性的代謝物，進一步抑制 ATP Citrate Lyase（一種ATP檸檬酸裂解酶，簡稱ACLY）。ACL 位於膽固醇合成路徑中、作用於 HMG-CoA reductase 的上游，因此bempedoic acid可降低肝臟內膽固醇合成、提升 LDL 受體表現，進而有效降低 LDL-C 濃度。
因bempedoic acid的活化僅限於肝臟，且周邊肌肉組織缺乏 ACSVL1， bempedoic acid不會造成肌肉副作用。因此對於無法耐受 statin 的患者而言是一個合適的選擇。
MASH（指的是代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）是代謝性脂肪肝病(MASLD，過去俗稱脂肪肝)的進展，過去，醫界把脂肪肝分為酒精性與非酒精性脂肪肝，也就是「喝酒引起的」 和「不是喝酒引起的」兩種，但後來發現此一分類不夠精準，除了喝酒引起的脂肪肝，更是跟肥胖、糖尿病和心臟疾病有極大關聯，因此醫界目前將這類脂肪肝更名為「代謝性脂肪肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）。
許多人以為脂肪肝只是「肝包油」或「粉肝」，卻忽略其與代謝疾病的緊密關聯。事實上，脂肪肝就是肝臟裡「藏了太多油」，特別是肝細胞內含有三酸甘油酯這種油脂超過了5%時，即會出現為MASLD。若不加以控制，約10～30%的機率可能進展為代謝性脂肪肝炎（metabolic dysfunction- associated steatohepatitis, MASH），進而邁入「肝病三部曲」，最終可能會導致肝癌。
癌細胞會透過代謝程式的重新編成來維持持續癌細胞增殖，並接此規避身體免疫系統的監視。這種適應性的改變主要表現為糖酵解和脂質合成途徑的活性增強，以滿足癌細胞快速增殖所需要的能量。與此同時，這些代謝活動的增加，會消耗免疫細胞賴以維持功能的關鍵營養因素，並產生對免疫會有所抑制作用的代謝副產物，進而重塑腫瘤微環境，削弱對免疫檢查點抑制劑治療的反應。
所以。腫瘤的代謝作用，不僅會直接驅動癌細胞的生長，還驗接地通過干擾局部腫瘤的免疫微環境，促進其免疫逃逸，削弱對免疫檢查點抑制劑治療的反應。
肝細胞癌（HCC）正是代謝紊亂與免疫失衡交織作用的典型代表。傳統上，HCC的發生多與病毒感染、酒精攝入或肝臟毒素暴露有關，但近年來，代謝相關脂肪性肝炎（MASH）已成為HCC發病的重要因素。MASH驅動的肝癌普遍伴隨顯著的免疫抑制特徵，且對免疫檢查點阻斷（ICB）療法反應較差，臨床研究提示這可能與腫瘤組織脂肪沉積、B細胞浸潤減少及CXCL13表達下調有關，但其具體機制尚待深入闡明。
上述提及之ATP檸檬酸裂解酶（ACLY），會催化檸檬酸生成乙醯輔酶A和草醯乙酸，進而連接碳水代謝與脂質合成，也參與組蛋白乙醯化等表觀遺傳調控過程，從而共同維持癌細胞的代謝穩錠狀態與增殖。加拿大的Gregory R. Steinberg實驗室等在2025年的Nature雜誌發表了題目為ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer的研究論文，系統性闡明了ACLY在MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）型肝癌中的關鍵作用，揭示ACLY不僅是腫瘤代謝的核心調節因素，也是影響腫瘤免疫微環境的樞紐。該研究還驗證了新型開發的小分子ACLY抑制劑EVT0185之抗腫瘤效應，為MASH型肝癌治療提供了新的治療思維。
加拿大的Gregory R. Steinberg實驗室在小鼠身上注射二乙基亞硝胺、並餵養高脂高果糖飲食建立了MASH型肝癌的模型，該模型在脂肪變性、免疫和病理特徵上與人類MASH型肝癌中的Hoshida S1亞型有高度的類似，Acly的表達分佈亦與人類資料呈現一致。在此模型中，研究者通過肝細胞特異性敲除Acly，發現小鼠的腫瘤數量、體積和脂質積累顯著減少，腫瘤性病變下降約70%，表明Acly的敲除可以有效抑制MASH型肝癌模型中的腫瘤發展和脂質積累。
EVT0185是一種高效的小分子Acly的抑制劑。在肝細胞中，EVT0185可以通過SLC27A2轉化為EVT0185-CoA，並以競爭性方式結合ACLY的CoA結合位點從而抑制其活性，EVT0185對人和小鼠肝癌細胞株的克隆形成抑制作用也更為顯著，體現出其與傳統抑制劑的機制差異與治療優勢。
體內實驗表明，EVT0185口服後迅速降低肝臟的脂質合成。在多個MASH型肝癌小鼠模型中，EVT0185均能顯著抑制腫瘤發展，其療效優於bempedoic acid。治療性實驗顯示，EVT0185在已發肝癌的小鼠中的治療效果，可以與sorafenib媲美，且合併治療甚至誘導了部分腫瘤的完全消退。與PDL1免疫檢查點抑制劑藥物和VEGFR標靶藥物合併使用時，EVT0185能夠進一步增強了免疫治療效果，顯著降低了腫瘤體積，表明其具有優異的預防與治療潛力，並能提升現有療法的效果。
在EVT0185治療的小鼠腫瘤中發現B細胞（主要為漿細胞）數量均顯著上升，而T細胞等其他免疫細胞則未出現顯著變化。與此同時，關鍵B細胞趨化因數CXCL13在這些腫瘤中表達顯著增強，提示ACLY抑制可能是通過CXCL13驅動的B細胞浸潤機制增強免疫反應。
綜上所述，本研究系統揭示了ACLY在MASH型肝癌中的雙重作用：既是促進脂質代謝的代謝樞紐，又是抑制B細胞浸潤與免疫啟動的關鍵屏障。針對ACLY不僅可以直接抑制腫瘤，更可以間接重塑免疫微環境，提升免疫治療效果。
#ATP檸檬酸裂解酶
#ACLY
#MASH
#代謝功能障礙相關脂肪性肝炎
#肝癌
#代謝性脂肪肝炎
#metabolic dysfunction- associated steatohepatitis
#HCC
#脂肪肝
#代謝性脂肪肝病
#metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
#MASLD
#Nilemdo
#bempedoic acid
#寧脂德
#EVT0185
#癌症治療
#癌症熱治療
#癌症免疫細胞治療
#陳駿逸醫師
#衛福部台中醫院
#高禾醫院
#癌症中西醫整合
#外泌體陳駿逸醫師
#cik細胞治療優點
#癌症個人化益生菌
#個人化腸道益生菌NGS檢測
#台中市全方位癌症關懷協會
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
