血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
在日常生活中，我們常常聽長輩或醫生嘮叨：「要多吃魚才會聰明、身體才會健康！」這句話背後其實隱藏著非常深奧的生物學密碼 。在現代醫學中，科學家發現，深海魚類中富含的一種營養素——Omega-3多元不飽和脂肪酸（特別是大家常聽到的 DHA），不僅對大腦和眼睛有益 ，竟然還是我們體內對抗「女性頭號健康殺手」乳癌的潛在神兵利器 。
今天，就讓我們一起看看科學家是如何在實驗室裡，發現 DHA 轉化後的超級衍生分子——「DHEA」，並了解它是如何像一位足智多謀的將軍，精準切斷癌細胞的補給線！
在世界衛生組織的統計中，乳癌是全球女性中最常見、也是造成高死亡率的癌症之一 。如果把我們的身體想像成一個管理嚴格且運作順暢的「社會城市」，正常的細胞就像是安分守己的市民，各司其職。然而，當部分細胞受到基因突變或環境的刺激時，它們可能會叛變成「癌細胞」，開始不聽從身體的指揮，瘋狂蓋違章建築，形成惡性腫瘤，甚至透過血液或淋巴系統、像是搭乘「高鐵」遷移到別的器官落腳，造成令人頭痛的癌症轉移。
為什麼現代人罹患乳癌的比例越來越高呢？
科學家發現，這與我們的「飲食習慣」大有關係。
現代飲食中常常充斥著紅肉、起司、奶油等富含飽和脂肪酸的食物，這些食物進入體內，會幫癌細胞叛軍加油打氣，促進體內慢性發炎，進而助長了癌細胞的氣焰 。相反地，提倡多吃蔬果、堅果與深海魚類的「地中海飲食」，因為富含 Omega-3多元不飽和脂肪酸家族的 EPA 與 DHA，被證實能夠降低多種癌症的發生機率。其中，DHA 在對抗乳癌細胞的效果可能又比 EPA 還要更好 ！但有趣的是，DHA 之所以這麼厲害，並不只是因為它本人很強，更因為它進入乳癌細胞後，會被加工改造成一個更有效的抗乳癌秘密武器——DHEA（全名：N-docosahexaenoyl ethanolamine）。
關於DHEA 的三大抗癌絕招
當乳癌細胞把深海魚油裡的 DHA 吸進體內後，細胞內的加工廠會把 DHA 加上一個乙醇胺基團，改造成 DHEA。這位改造後的將軍在乳癌細胞內，會同時啟動三種超酷的機制來制伏癌細胞，首先會啟動「細胞回收清空令」（PPARγ 與 Autophagy 自噬機制）。乳癌細胞之所以能瘋狂生長，是因為它們體內有一條叫做 PI3K/Akt/mTOR 的「超跑加速通道」，這條通道一旦被開啟，癌細胞就會像踩死油門一樣地瘋狂分裂。這時候，DHEA 進入細胞後，會主動跑去叫醒一個叫做 PPARγ 的「保安官蛋白質」。這個保安官被叫醒後，會立刻派出一名叫做 PTEN 的「減速交警」，強行關閉這條超跑加速通道 ！更厲害的是，保安官PTEN還會啟動細胞內的「自噬作用（Autophagy）」 。什麼是自噬呢？就像是房間太髒了，媽媽下達「強制大掃除清空令」一樣，再加上DHEA 會解除細胞內抑制大掃除的鎖（透過調整 Bcl-2 與 Beclin-1 蛋白質的結合），逼迫乳癌細胞啟動體內的垃圾回收車，把自己內部的構造通通給吃掉、消化掉，最後導致乳癌細胞「自己把自己給清理乾淨」而死亡。
再者，DHEA會踩住癌細胞的「煞車」（大麻素受體 CB1 與 MAPK 通路）。除了啟動大掃除，DHEA 還能精準對準了乳癌細胞表面的一個特定遙控接收器——CB1（大麻素受體1）。當 DHEA 像鑰匙一樣插進這個 CB1 鎖孔時，它會向癌細胞內部發送一個「要冷靜的信號」，抑制體內負責傳遞生長指令的 MAPK 訊號鏈。就像是癌細胞本來想瘋狂踩油門複製自己，DHEA 卻直接幫它踩死煞車，讓癌細胞從原本活力滿滿的「暴走狀態」，瞬間變成動彈不得的「靜止冬眠狀態（Quiescent state）」 ，再也沒辦法興風作浪。
此外，DHEA會切斷叛軍的「情報與通訊網路」（一種調控 CCL5 與改變微環境）。癌症最可怕的地方，在於乳癌細胞非常狡猾，它們會偷偷分泌一種叫 CCL5細胞激素的「化學求救信號」。這個信號就像是叛軍發出的煙霧彈或無線電，會把身體裡的巨噬細胞（原本是免疫系統的警察）給吸引過來，並把它們洗腦，威逼利誘牠們叛變成為「腫瘤相關巨噬細胞（TAM）」，反過來幫癌細胞開路、護航，甚至協助癌細胞搬家轉移。科學家在分析了被 DHEA 處理過的乳癌細胞後驚奇地發現，DHEA 能夠直接切斷這個通訊網路 ！它會大大減少乳癌細胞分泌 CCL5 信號的數量。這就像是拆掉了叛軍的無線電基地台，讓癌細胞沒辦法再向外求援 。失去了信號引導，那些被洗腦的壞警察（巨噬細胞）就找不到路過來聚集，乳癌細胞的「遷移與爬行能力）」也因此被砍掉了大半，大大降低了癌症擴散的風險 。
看到這裡，你可能會興奮地問：「既然 DHEA 這麼神奇，我是不是應該立刻去藥局買一罐 DHEA 來吞？」先別急！科學家提醒我們，目前關於 DHEA 的臨床前研究絕大多數都還是在實驗室的「細胞培養皿」階段，我們還需要更多的臨床動物實驗和人體試驗，才能確定它能不能直接做成抗癌藥物。
不過，這項醫學研究給了我們一個非常實用的想法，雖然我們沒辦法直接吃純的 DHEA 藥丸，但我們的身體擁有非常厲害的「自體合成能力」。研究指出，當人類補充足夠的深海魚油（DHA）時，我們血液和組織中的 DHEA 含量就會隨之翻倍增長 ！因為我們的乳癌細胞或正常細胞，自己就會利用吃進去的 DHA 當作原料，動手加工做出 DHEA 來保護身體 。
多吃魚，吃好魚：在日常飲食中，可以多選擇鯖魚、鮭魚、秋刀魚、鮪魚或沙丁魚等富含 Omega-3多元不飽和脂肪酸的深海魚類。培養地中海飲食習慣，減少油炸物、紅肉以及加工起司的攝取，多食用橄欖油，多吃堅果、全穀類和五顏六色的蔬菜 。這樣做能降低體內的 Omega-6 與 Omega-3多元不飽和脂肪酸比例，打造一個不易讓癌細胞發炎滋生的健康環境 。
對於已經在接受化療的乳癌患者，Omega-3多元不飽和脂肪酸也被臨床證實是一項極佳的「免疫營養素」，不僅能減輕化療帶來的副作用、保護神經 ，甚至未來還有望與化療藥物做成「奈米複合物」，達到更精準的抗癌效果 。
從飲食開始，掌握微觀世界的免疫盾牌生物學最迷人的地方，就在於那些我們肉眼看不見的微觀世界裡，隨時隨地都在進行著精彩絕倫的攻防戰。誰能想到，我們在午餐時吃下的一口深海魚肉 ，經過消化吸收後，竟然能在細胞深處轉化為像「保安官」與「減速交警」一樣的 DHEA 分子，默默為我們的身體踩住癌細胞的暴走生長煞車 ？
雖然乳癌聽起來很可怕，但隨著科學家像偵探一樣一步步解開 DHEA 的抗癌機制 ，我們對抗疾病的武器也越來越多。保護未來的自己與家人，其實不需要什麼魔法，就從今天起，少吃雞排、多吃一條好魚，讓地中海的健康微風吹進我們的身體細胞裡吧 ！
參考文獻:
Promising Effects of N-Docosahexaenoyl Ethanolamine in
Breast Cancer: Molecular and Cellular Insights
Molecules . 2023 Apr 25;28(9):3694.
Omega-3和Omega-6多元不飽和脂肪酸 (PUFA) 的生物合成。
Omega-3和Omega-6多元不飽和脂肪酸 (PUFA) 的生物合成涉及Omega-6 PUFA 亞麻油酸 (LA) 和Omega-3 PUFA α-亞麻油酸 (ALA) 之間對 Δ-6 去飽和酶的競爭性結合。根據飲食中 PUFA 的攝取量，其中一條代謝途徑會被活化。如果Omega-6 PUFA 的攝取量高於Omega-3 PUFA，則此代謝途徑會合成花生四烯酸 (AA)。另一方面，如果Omega-3 PUFA 的攝取量高於Omega-6 PUFA，則此代謝途徑會合成二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳五烯酸 (DHA)。
DHEA在乳癌中的作用機轉和生物效應。
二十二碳六烯酸乙醇胺（DHEA）可透過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）與其啟動子區域的反應元件（PPRE）結合，增加Beclin-1的表達，並促進Beclin-1與Bcl-2複合物的解離，進而誘導自噬作用。
DHEA也可與大麻素受體1（CB1）結合，部分介導其在乳癌細胞中的抗增殖和抗腫瘤作用。 DHEA也能調節C-C基序趨化因子配體5（CCL5）的分泌，進而減少乳癌細胞的遷移和巨噬細胞的募集。此外，DHEA還能影響腫瘤微環境的發炎反應，改變腫瘤相關巨噬細胞（TAM）標記的表達，並重編程TAM的表型。
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