血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
腫瘤微環境中的 PGE2-EP4 軸線是癌症免疫逃逸的關鍵機制，而 EP4 受體拮抗劑 ONO-4578 雖能精準解除免疫抑制，卻也同時影響了正常胃腸道的自我保護功能。隨著癌症免疫治療邁入精準聯合應用的新時代，許多新型標靶免疫調節劑逐漸進入臨床試驗。其中，選擇性 PGE2-EP4 受體拮抗劑 ONO-4578 展現出顯著的抗腫瘤潛力。然而，在提升 T 細胞與巨噬細胞抗癌活性的同時，其所引發的胃潰瘍（Gastric Ulcer）與十二指腸潰瘍等消化道毒性，成為臨床劑量遞增與合併療程中必須嚴密監測的課題。
抗癌藥物如何意外撤走胃黏膜的「安全防護罩」？
ONO-4578 藉由阻斷 PGE2 與 EP4 受體結合來重塑腫瘤微環境，但相同途徑在胃腸道中卻是維持黏膜屏障完整性的重要防線。 前列腺素 E2（Prostaglandin E2, PGE2）在人體內扮演著多重角色。在腫瘤微環境中，癌細胞經常過度分泌 PGE2，藉由結合免疫細胞表面上的 EP4 受體（EP4 Receptor），傳遞「壓制免疫」的訊號，宛如為癌症戴上一頂防禦免疫系統攻擊的防護罩。ONO-4578 的藥理核心，正是扮演「拆除這頂防護罩」的拮抗劑，重新活化腫瘤浸潤淋巴細胞與 M1 型巨噬細胞，發揮強效抗癌作用。就像把全台各大捷運站的安檢與防護閘門一次關閉，雖然抓到了潛伏的壞人，卻也讓站內正常的營運秩序陷入混亂。 若以生活中的情境來比喻：
正常胃黏膜就像捷運各個繁忙的車站，每天要承受大量酸性胃液的「乘客人潮」衝刷。而PGE2 活化 EP4 受體，就像是站內 24 小時運作的「清潔與維安團隊」，負責不斷補給黏液（Mucin）、分泌碳酸氫鹽來中和胃酸，並維持充足的黏膜血流量，確保站體（胃壁）不會被酸性液體腐蝕。
而ONO-4578 的作用 就像為了抓捕躲在捷運站內的癌細胞嫌犯，下令「全線維安人員立即撤崗並停止補給」。這時，胃酸與胃蛋白酶（Pepsin）便會直接侵蝕失去防禦的胃壁組織，導致黏膜侵蝕、出血，最終演變成胃潰瘍或十二指腸潰瘍。 這項藥理特性與傳統非類固醇消炎止痛藥（NSAIDs）抑制 COX 酵素、減少 PGE2 合成所導致的胃潰瘍機轉極為相似。
臨床實證：早期試驗中的毒性數據與劑量限制
在早期臨床試驗中，消化道潰瘍被確定為 ONO-4578 的特異性劑量限制性毒性（DLT），並成為確定推薦臨床劑量（RP2D）的關鍵指標。 在 ONO-4578 的第一期人體劑量遞增臨床試驗以及後續針對晚期胃癌、胃食道接合部癌（與大腸直腸癌的臨床研究中，消化道毒性呈現明顯的劑量依賴性：
- 劑量限制性毒性與劑量調整：
- 高劑量單藥風險：
在單藥遞增劑量組中，當給藥劑量提升至每日 100 mg 時，受試者出現了嚴重的十二指腸潰瘍以及嚴重貧血，符合 DLT 定義。
- 最適劑量確定（RP2D）：
為了在重塑免疫微環境的療效與胃腸道安全性之間取得最佳平衡，後續晚期胃癌的第二/三期臨床試驗（如 ONO-4578-08 試驗）將每日ONO-4578推薦劑量設定為 40 mg。
- ONO-4578合併免疫檢查點抑制劑（Nivolumab）的毒性表現：
- 在合併 PD-1 抑制劑 Nivolumab 治療晚期胃癌或大腸癌的擴展隊列中，消化道潰瘍被特別列為 ONO-4578 的特異性不良反應。
- 未使用預防性藥物的患者中，有相當比例觀察到十二指腸炎、胃炎、胃潰瘍及十二指腸潰瘍等內視鏡病變。
解決方案：結合 PPI 的臨床管理與照護策略
藉由主動給予氫離子幫浦阻斷劑（PPI）進行預防性抑制胃酸，能有效減緩黏膜屏障受損帶來的衝擊，讓治療順利進行。 雖然 ONO-4578 阻斷了 PGE2-EP4 的保護途徑，但臨床研究經驗顯示，只要透過系統化的預防與監測，這類消化道毒性是「完全可控且可逆」的：
- 常規搭配 PPI的預防：
在臨床試驗設計中，全面引進氫離子幫浦阻斷劑（PPI, 如 Omeprazole, Lansoprazole 等）作為隨附預防用藥。既然無法阻止 EP4 被拮抗造成的「防禦力下降」，那就直接降低「攻擊力」。透過 PPI 強效抑制胃酸分泌，大幅減少胃酸對受損黏膜的刺激，顯著降低了 嚴重之潰瘍的發生率與停藥率。
- 早期內視鏡追蹤與劑量暫緩：
當患者出現上腹痛、黑便或貧血等早期潰瘍徵兆時，第一時間進行胃鏡檢查確認黏膜狀態。若發生 Grade 2 或 Grade 3 潰瘍，可透過暫停給藥並加強 PPI的治療，多數患者的潰瘍均能獲得治癒並順利恢復療程。
結語
ONO-4578 展現了突破腫瘤免疫抑制的強大潛力，而透過整合 PPI 預防與嚴密臨床監測，能精準化解其消化道副作用風險。 作為新型 EP4 受體拮抗劑，ONO-4578 為晚期消化道腫瘤患者帶來了新的治療曙光。雖然其阻斷 PGE2 途徑會伴隨胃潰瘍與消化道毒性的挑戰，但透過「高選擇性劑量設定（每日 40 mg）」與「預防性 PPI 併用策略」，臨床醫療團隊已能成熟地掌握這項新藥的安全性。未來在精準醫療的架構下，平衡藥物療效與副作用管理，將持續為癌症患者爭取更長遠且兼具生活品質的生存獲益。
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