台灣癌症大小事

  血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     發表在Oncol Lett. 2013 Jun 4;6(2):537–541.期刊上的研究，目的在探討自體免疫細胞療法作為癌症患者標準治療方案的臨床價值。   共收錄121例癌症患者。進行白血球分離後，製備1000萬個樹突細胞疫苗，10億個細胞激素誘導的殺傷細胞（CIK）進行注射。以DC的HLA2DR、CD80和CD83免疫表型分析以及CIK細胞的CD3、CD8和CD56免疫表型分析，以及細菌和內毒素檢測陰性作為品質標準。以延遲型超敏反應皮膚試驗(簡稱DTH)評估免疫反應，並分析體力、食慾和睡眠狀況以評估臨床結果。記錄發燒、失眠、厭食、關節酸痛和皮疹等副作用。   患者每週接受一次樹突狀細胞疫苗接種，共注射六週，並在四天內接受六次的CIK細胞回書。研究共納入121位癌症患者，原發癌症為大腸直腸（占比43.0%）、肺癌（15.7%）、乳癌（11.6%）、腎臟癌（5.8%）、胃癌（4.1%）及其他部位（19.8%）。   DTH皮膚試驗檢測出細胞介導的細胞毒性反應陽性率為76.9%。 94.1%的病例體力、83.9%的病例食慾和76.3%的病例睡眠狀況都因此得到改善。未觀察到化療和放療中常見的嚴重不良反應。   治療期間，69位患者出現發燒，經退燒藥、類固醇或物理降溫後得到緩解；28例患者出現失眠伴隨興奮；19位患者出現厭食；11位患者出現關節酸痛，經止痛藥緩解；8位患者出現皮疹。 CIK細胞合併基於樹突細胞疫苗策的略，可以針對先天性和適應性免疫機制，協同促進積極的臨床療效。該療法安全可靠，未觀察到與化療和放療類似的嚴重不良反應。該方案可能對未來癌症患者的治療產生有益作用。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   近年來，腎細胞癌 (RCC) 的全身性治療方案已有顯著的近展，標靶治療和免疫檢查點抑制劑（單獨或合併使用）均已進入臨床實務的標準做法。過繼性免疫細胞療法近年來徹底改變了許多癌症的治療，有望進一步推進腎臟細胞癌的治療。   腎臟細胞癌使用過繼性細胞免疫療法領域的最新臨床前和臨床進展，聚焦的重點在於淋巴激素活化的殺手 (LAK) 細胞、細胞激素誘導的殺手 (CIK) 細胞、腫瘤浸潤性 T 細胞 (TIL)、TCR 工程化 T 細胞、嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞以及樹突細胞疫苗接種策略。此外，新興的細胞產品，包括 CAR NK 細胞、CAR 巨噬細胞以及 γδ T 細胞也有在腎臟細胞癌的研究。   迄今為止，專家認為過繼性的免疫細胞療法在轉移性腎細胞癌患者中取得較大進展的領域，包括術後輔助CIK免疫細胞治療和抗CD70的 CAR-T細胞治療。   專家認為需要進行從實驗室到臨床的全方位研究，以克服過繼性的免疫細胞療法在腎細胞癌治療中的局限性，主要目標是提高免疫細胞產品的安全性，優化其抗腫瘤活性，並生產可用於臨床的現成產品。   過繼性的免疫細胞療法(adoptive cellular therapy)的生物特性 過繼性的免疫細胞療法包含多種異質性產品。   首先，免疫細胞可以透過週邊血液或切除的腫瘤來獲取。其次，不同的免疫細胞，包括:αβT細胞、γδT細胞、NK細胞、巨噬細胞和樹突細胞，可用於人體之過繼轉移。   第三，每種產品可能包含不同比例的免疫細胞亞群（例如:CD4+:CD8+ T細胞比例），其擴增能力、分化狀態和衰竭的程度也各不相同。   第四，可以產生患者來源的自體產品或來源捐贈者的同種異體體現成產品。   第五，分離後的免疫細胞可以進行體外擴增（例如:LAK細胞、CIK細胞、大量TIL細胞）、富集用於抗腫瘤特異性（例如:新抗原反應性TIL細胞）或基因工程畫（例如:TCR工程化T細胞、CAR-T細胞、CAR-NK細胞和CAR-巨噬細胞）。下圖展示了過繼性細胞免疫療法的主要形式。毫不奇怪，每種過繼性細胞免疫療法都有其特定的優點和本身的局限性，這點留待之後會論述。 圖1. 迄今為止，已開發出多種過繼性的免疫細胞療法。雖然大多數過繼性細胞療法使用周邊血或臍帶血作為細胞來源，但淋巴結或腫瘤組織也可分別用於產生LAK細胞和

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發表於醫學期刊JBUON 2015; 20(2): 505-513的研究，可以讓我們一窺樹突細胞疫苗合併細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）的免疫細胞治療，對於腎細胞癌手術後輔助性治療的角色。該研究之目的在觀察腎細胞癌手術後輔助性樹突細胞疫苗合併細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）治療的療效及副作用。   該研究的方法： 體外製備以自體腫瘤細胞裂解物致敏的樹突細胞疫苗搭配CIK的免疫細胞治療。收錄了410位腎細胞癌患者，研究組給予輔助性樹突細胞疫苗合併細胞激素誘導的殺手細胞的(簡稱DCs-CIK)之免疫治療，對照組只給予干擾素α（IFN-α）的治療。 該研究入組之腎細胞癌受試者的一般臨床訊息 受試之腎細胞癌患者的轉移、復發與死亡概況   該研究的結果： 臨床屬於第一、第二期患者及高、中度惡性分化之腎癌患者中，兩組疾病惡化（指的是復發、轉移或死亡）發生率之差異，均有統計學上的意義（p<0.05），而於低度惡性的患者，DCs-CIK之免疫治療與只給予干擾素α（IFN-α）治療之兩組的疾病惡化率，差異並無統計學上的意義（p>0.05）。   DCs-CIK之免疫治療組的3年和5年總體存活率分別為96%和96%，與干擾素α組的3年和5年總體存活率分別為83%和74%，相比之下其差異有統計學上的意義（p<0.01）。DCs-CIK之免疫治療與只給予干擾素α（IFN-α）治療之兩組間的無疾病惡化存活期之比較，其差異有統計學上的意義（p<0.01）。且DCs-CIK治療組並未觀察到嚴重毒性反應。腫瘤分期和DCs-CIK治療都是影響腎細胞癌預後的獨立因素。 根據治療方法分析腎細胞癌手術後的整體存活率，兩組之間的差異有統計學上的意義（p<0.001）

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     一項匯總薈萃分析研究，發表於Immunotherapy (2014) 6(6), 787–795，探討了自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌中的應用。透過系統性統合分析探討了免疫療法與臨床反應之間的關係。在七項選定的試驗中，共納入385例的腎細胞癌（RCC）患者（包括183例對照）。與未接受CIK治療的患者相比，接受CIK免疫細胞治療的患者的總體之腫瘤完全緩解和部分緩解率都會顯著提高，臨床緩解率高達62%。整體分析顯示，基於CIK的治療在腎癌患者中具有顯著的生存助益，因此，在腎癌患者中，自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌中的應用，對於整體存活率和臨床反應，都具有統計學上顯著的影響。   自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌中的應用可以改善腎細胞癌生存 整體分析顯示，1年總體存活率會因此顯著獲益 整體存活率的分析顯示，2年存活率因此顯著獲益。CIK療法改善腎細胞癌的臨床療效 自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療的腎細胞癌患者，其腫瘤的客觀緩解和完全緩解率都會因此顯著獲益。 與未接受 CIK 治療的患者相比，接受 CIK 免疫治療的患者估計總結之完全腫瘤緩解+部分緩解腫瘤率會顯著改善，臨床療效率高達 62%。 CIK 療法對腎細胞癌患者總存活期和臨床療效，具有統計學上顯著的影響。      

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   發表於Clin Dev Immunol. 2013 Dec 9;2013:195691.的研究，目的在評估自體細胞激素誘導的殺手細胞 (CIK) 治療腎細胞癌 (RCC) 的療效。該研究之方法：20位TNM分期屬於第一期或第二期的腎細胞癌患者，隨機分配為CIK細胞治療組及對照組。以無疾病復發之存活期作為治療終點，以Kaplan-Meier分析進行評估。   研究結果： CIK細胞培養後，CD3+、CD3+/CD8+、CD3+/CD4+ 和 CD3+/CD56+ 的水平會升。 CIK細胞治療組的中位無疾病復發之存活期，會顯著長於對照組，無疾病復發之存活期分別為32.2個月或21.6個月，所有患者在追蹤期間均存活，兩組之存活力之差異無統計學意義。未觀察到第3級以上不良事件。   研究結論：CIK細胞治療可以延長腎細胞癌病患根治手術後的中位無疾病復發之存活期，療效令人滿意，並可以增強細胞免疫的功能。   CIK 細胞治療前後之胸部電腦斷層檢查。 (a)–(c)圖示來自唯一患者編號7 的圖像，該患者在根治性腎臟切除手術後和 CIK 細胞治療前即被診斷為肺轉移。(a) 左肺觀察到一個實性佔位性病變 (0.9 × 1.2 cm)。 (b) 右肺觀察到一個圓形病灶 (0.5 × 0.5 cm)，密度高，邊界清晰。 (c) 影像顯示一個佔位性病灶 (1.1 × 0.9 cm)，密度高，邊界清晰。 圖(d)–(f))是來自同一患者在兩個療程的 CIK 細胞治療後的影像。  (d) 經過兩個療程的 CIK 細胞治療後，左肺下葉的腫瘤負荷明顯的減少（與 (a) 中的相應影像相比）。 (e）胸部電腦斷層檢查顯示左肺幾乎完全沒有病變，與（b）中所示的圖像相對應。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   一項單中心研究，發現轉移性腎細胞癌患者接受自體細胞激素誘導殺手細胞（CIK）治療免免疫檢查點抑制劑合併治療，腫瘤的完全緩解率會比較高。研究成果發表於Front Immunol. 2022 Jan 4;12:779248.。   該項單中心研究之背景與目的: 由於腎細胞癌具有獨特的生物特性，所以對放射治療、化療等傳統非手術治療反應不佳。腎細胞癌化療的總體有效率不足5%-6%，放療的療效也不好。在過去腎細胞癌以IL-2和IFN-α為基礎的免疫治療是主要的輔助治療，儘管在過去20年中IL-2和IFN-α被推薦為第一線治療，但它們幾乎無法提高存活率；免疫檢查點抑制劑藥物pembrolizumab，可用於中度至高度復發風險的透明細胞腎細胞癌於手術後，作為輔助治療用以降低疾病復發的風險。 該藥物是免疫療法的一種，通過增強人體免疫系統來攻擊癌細胞，並已被證實能顯著延長無疾病生存期。而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療則被用於治療轉移性腎細胞癌的治療。   而CheckMate 025 臨床試驗之結果確立了免疫檢查點抑制劑藥物nivoluamb在轉移性腎細胞癌的第二線治療中的地位，客觀治療反應率為 25%，腫瘤完全緩解率僅為 1%。因此， PD-1免疫檢查點抑制劑藥物在轉移性腎細胞癌的第二線治療的療效有待進一步提高。本研究目的在探討PD-1免疫檢查點抑制劑藥物合併CIK免疫細胞，在治療治療難治性之轉移性腎細胞癌的第二線治療的臨床療效和安全性。   細胞激素誘導的殺傷 (CIK) 免疫細胞表現出非主要組織相容性複合體 (MHC) 限制性的抗腫瘤活性。研究報告指出，過繼性 CIK 細胞療法對轉移性腎細胞癌治療的安全有效，客觀治療反應率為 15%–50%。CIK 細胞輸注於人體後，可以選擇性地浸潤腫瘤，產生局部發炎的腫瘤微環境，並增強抗 PD-1 免疫檢查點抑制劑藥物的療效，抗 PD-1免疫檢查點抑制劑藥物可以破壞腫瘤微環境的免疫抑制訊號、並活化 T 細胞。抗 PD-1搭配抗 CTLA-4 免疫檢查點抑制劑藥物的共同誘導則可透已過促進樹突狀細胞與CIK 細胞的增殖、分化和早期活化，以及調節癌細胞系中免疫刺激細胞激素的分泌，藉此提高樹突細胞 –CIK 細胞的抗腫瘤活性。     另一項研究發現，免疫檢查點抑制與 CIK 細胞的結合可以增加干擾素-γ

使用自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）1項治療轉移性腎癌的隨機研究 血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   使用自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）治療轉移性腎癌的一項隨機研究，成果發表於Clin Cancer Res (2012) 18 (6): 1751–1759.   該隨機臨床試驗之研究目的如下： 自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）的治療模式對腎細胞癌 (RCC) 的治療效果，本前瞻性隨機隨機臨床試驗之研究目的在評估自體免疫細胞之細胞激素誘導的殺手細胞（CIK）的治療模式對轉移性腎透明細胞癌患者的療效。   該隨機臨床試驗之實驗設計： 從 2005 年 6 月至 2008 年 6 月，共有148 位轉移性腎癌(病理型態為透明細胞)患者，隨機分配接受自體 CIK 細胞免疫治療（第 1 組為自體免疫細胞治療組， 74位）；或介白素-2合併干擾素-α-2a 治療（第 2 組為細胞激素治療組，也有74位）。該隨機臨床試驗之主要研究終點為總體存活期 (OS)，次要研究終點為無疾病惡化存活期 (PFS)，以 Kaplan-Meier 分析和 Cox 比例風險模型評估治療的風險比。 試驗和治療總結。 CR，腫瘤完全緩解；PR，部分緩解；SD，病情呈現穩定。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   晚期腎細胞癌進行過繼細胞免疫治療的療效、安全性及臨床前景：系統性回顧與統合分析結果發表於2025年的Critical Reviews in Oncology/Hematology 期刊上，該研究名為 Efficacy, safety, and clinical landscape of adoptive cell immunotherapy in advanced renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis。   腎癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，在男性中排名第六，在女性中排名第七。2025 年，美國預計將診斷出 80,980 例新腎癌病例，其中腎癌 (RCC) 約佔 90%。從組織學角度來看，腎癌分為透明細胞型（占比75-80%）、乳頭狀型（10-15%）和嫌色細胞型（5%）。腎癌之預後取決於臨床分期。早期患者通常術後預後良好，而晚期患者進展迅速、存活率低且復發風險高。   儘管影像診斷技術不斷發展，但仍有近三分之一的腎癌患者在確診時已為局部晚期或轉移性階段。診斷時機的差異直接影響治療的決策：局部性腎細胞癌的標準治療方案是部分或根治性腎切除術，而轉移性腎細胞癌則需要全身治療，包括一線的雙免疫療法或免疫療法聯合標靶藥物 。   過繼性細胞免疫療法 (簡稱ACI) 被認為是最有前景的癌症治療方法之一，它透過提取、改造和回輸自體或同種異體的免疫細胞來增強免疫功能或提高免疫細胞的特異性和持久性。 ACI 中使用的細胞範圍已擴大到包括各種表型和功能，例如:淋巴激素激活的殺手(LAK) 細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL)、細胞激素誘導的殺手 (CIK) 細胞、T 細胞受體 (TCR) 工程化 T 細胞、嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞和樹突細胞疫苗。然而，ACI 治療腎細胞癌的療效仍有些爭議。一些研究報告了令人鼓舞的長期存活益處。接受樹突細胞疫苗治療的 30 例轉移性腎細胞癌患者的中位存活期延長至 21 個月。然而，Bleumer 等人報告稱，對於患有進行性、細胞激素抵抗性之轉移性腎細胞癌的患者，使用 CA9 肽脈衝成熟之樹突細胞疫苗治療未見臨床反應 (Bleumer 等人，2007)。     因此，發表於2025年的Critical Reviews

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   細胞激素誘導的殺手細胞(Cytokine-Induced Killer Cells/CIK)之免疫細胞治療是將週邊血液之單核細胞與干擾素-γ (INF-γ) 抗 CD3 單株抗體 (抗 CD3) 和介白素-2 (IL-2) 按照特定的時間方案培養而產生的。細胞激素 INF-γ 和 IL-2 對免疫細胞的細胞抗癌活性至關重要，而抗 CD3單株抗體則會向 T 細胞提供促進有絲分裂的訊號，進而促進其增殖。   這些 CIK 細胞中的大多數 (高達87%) 為 CD3 陽性，CD4的T 細胞占比為37.4% 或 CD8的T 細胞占比為64.2%。   CIK 免疫細胞的製備:在第 0 天添加的 IFN-γ 可以活化單核細胞，並透過介白素-12 (IL-12) 和 CD58 (LFA-3) 向 T 細胞提供關鍵的訊號，從而擴增 CD56陽性的免疫細胞。待培養 14 天后，37.7% 的細胞為 CD3+CD8+CD56+。這些細胞稱為自然殺手T細胞（NK-T細胞），是CIK細胞群中細胞毒殺作用最強的細胞類型。   有趣的是，這些CD3+CD56+雙陽性CD8+T細胞並非來自起始培養物中稀有的CD3+CD56+細胞，而是來自增殖中的CD3+CD8+CD56-的T細胞。它們的細胞毒殺性並不會受主要組織相容性複合體（MHC）所限制，能夠裂解多種實體癌症和血液腫瘤。對癌細胞的裂解並非透過FasL所介導，而是透過穿孔素的釋放來達成。   CIK細胞的細胞毒殺性主要依賴於NKG2D的辨識和訊號傳導。多項研究顯示NKG2D的配體（例如MICA、MICB、ULBP 1-4）在實體癌症和血液腫瘤中均有表現。在這裡，一個重要因素是在培養過程中添加高劑量的IL-2，因為它對NKG2D銜接蛋白之DAP10的表達是至關重要的；但若只是用低濃度IL-2去活化T細胞NKG2D的表達上調，但卻沒有刺激DAP10的表達，如此會無法進行癌細胞的溶解。   總而言之，CIK細胞是非常有效的細胞毒殺作用的免疫細胞，在癌症領域具有巨大的治療潛力。這些細胞的優點在於即使在低細胞的數量下也具有高細胞毒性、高增殖率、非MHC限制性的細胞毒殺性以及對於多重抗藥性之癌細胞珠仍然具有抗癌的活性。CIK細胞免疫療法雖然難以徹底地清除癌症，但其抗腫瘤作用溫和且持久，且療效顯著。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     細胞激素誘導殺手細胞（Cytokine-induced killer cell, CIK）已經被許多臨床研究證明是一種有效的癌症免疫細胞治療的方法。有研究者開發了一種新的方法，透過聯合IL-2和IL-15細胞激素去誘導和擴增CIK細胞，具研究指出該CIK免疫細胞治療對肺癌具有增強的抗腫瘤作用。   腎細胞癌 (Renal cell carcinoma. RCC)，通常對於放射線治療和化學治療的療效不佳，反而免疫檢查點抑制劑療法或標靶治療發揮了重要作用。在一項研究中，進一步評估了這種增強型的CIK細胞對腎癌的抗腫瘤作用。透過IL-2合併IL-15細胞激素所誘導培養增強型的CIK細胞，以流式細胞儀進行確定。利用HEK-293和ACHN細胞株進行體外驗證了CIK細胞的抗腫瘤活性，並採用ACHN腫瘤異種移植的模型進行體內研究。此外，該項研究也研究了IFN-γ、顆粒酶B、TNF-α、穿孔素等細胞激素的分泌情形以及局部微結構的變化。隨後，本項研究研究收錄了20位腎細胞癌患者，其中有11位患者被隨機分為自體細胞的CIK治療組進行臨床研究。     該項研究結果顯示，增強型的CIK細胞在體外（HEK-293、ACHN細胞株）及體內試驗中，均顯示其對腎細胞癌有較好的抗種瘤效果。在該項研究中，腎癌患者接受了增強型CIK免疫細胞治療後其總體存活時間會有所延長。該項臨床前和臨床研究首次證實了CIK免疫細胞治療確實可以作為腎細胞癌手術治療後的有效輔助療法。 該項研究結果顯示免疫細胞治療組與對照組患者預後。採用logRank檢定比較治療組與對照組之間的差異。 (a)以Kaplan-Meier分析計算出了疾病無惡化存活期(簡稱PFS)和 (b) 總體存活時間(簡稱OS)。 (c)腎細胞癌患者接受CIK細胞治療後，肺轉移灶的電腦斷層掃描影像之代表案例。病例1：手術後追蹤初期即出現肺轉移的腎細胞癌患者，接受CIK細胞治療後，在60個月的追蹤期間，肺轉移病灶進展緩慢，未見更多轉移病灶。 病例2：追蹤初期即出現肺轉移的腎細胞癌患者，追蹤18個月後肺轉移未見明顯的進展。