血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗體藥物複合體）是新一代的精準抗癌藥物，被譽為「生物導彈」或「魔術子彈」。ADC 藥物由三個主要部分組成：
- 單株抗體（Monoclonal Antibody）：具備高精準的導航能力，專門用來辨識並結合癌細胞表面的特定抗原。
- 連結子（Linker）：將抗體與化療毒素穩定連接，確保藥物在抵達癌細胞前不會提早脫落。
- 細胞毒性小分子藥物（Payload / 化療藥物）：具有極強的毒殺效果，進入癌細胞內部後才釋放，能直接破壞癌細胞。
胃癌與胃食道交界處腺癌長年以來位居台灣國人癌症死ية排行榜前列，許多患者診斷時已屬晚期，面臨傳統化療瓶頸。 在過去，若檢測出 HER2 陰性或 PD-L1 表現量低，患者的精準標靶治療選擇相當有限。然而，近年來腫瘤學界迎來了突破性標靶——Claudin 18.2（CLDN18.2），以及掛載高效能抗癌毒素的「ADC」，正為晚期胃癌患者開創全新的治療軸線與生存希望。
傳統胃癌標靶的困境與腫瘤異質性挑戰
晚期胃癌標靶選擇受限，且腫瘤細胞常呈現高度異質性，導致傳統單株抗體治療涵蓋率不足。
在傳統治療中，HER2 標靶藥物僅能涵蓋約 15% 至 20% 的胃癌患者；而免疫檢查點抑制劑（如 PD-1 抑制劑）則主要惠及 PD-L1 高表現（CPS ≥ 5）的族群。這意味著大部分「HER2 陰性」的患者只能依賴傳統化學治療。此外，胃癌細胞具有嚴重的「異質性（Heterogeneity）」，就像一張拼圖，裡面的癌細胞長得並不完全一樣。傳統單株抗體（例如 Zolbetuximab）需要腫瘤細胞有極高的 CLDN18.2 表現門檻（≥ 75% 的細胞達高染色強度）才能發揮作用，導致許多中低表現量的患者無法從中受益。
CLDN18.2 做為 ADC 理想標靶的病理生物學優勢
CLDN18.2 具有高度組織特異性，惡性轉變後表位異常暴露，且與現有標靶（HER2/PD-L1）重疊率低，是極佳的精準打擊標靶。
- 門鎖與門鎖翻轉：高度組織特異性與表位暴露
在正常人體中，CLDN18.2 是一種構成細胞間「緊密連接（Tight Junctions）」的蛋白，嚴格隱藏在正常胃黏膜分化上皮細胞的縫隙裡，就像藏在深宅大院內鎖住的門禁。大分子的治療性抗體在正常組織中根本接觸不到它。然而，當細胞發生惡性腫瘤轉變時，癌細胞喪失了正常的「細胞極性（Loss of Polarity）」，原本隱蔽的 CLDN18.2 蛋白會異常暴露於整個細胞表面。這就好比原本藏在門縫裡的鎖孔，在牆壁倒塌後直接暴露在大馬路上，讓抗體藥物能夠極其精準地尋找並結合癌細胞，減少對正常組織的誤傷。
- 精準分流：與現有標靶具高度互補性
研究顯示，CLDN18.2 的表達與 HER2 陽性或 PD-L1 高表現的重疊率較低。這項特性成功為龐大的「HER2 陰性」晚期胃癌患者，建立起另一條專屬的精準醫療通道。
解決方案：CLDN18.2 ADC 的核心作用機制
抗體藥物複合體（ADC）結合了「導引飛彈」的精準度與「高劑量炸藥」的殺傷力，並透過旁觀者效應克服異質性。ADC的結構包含三大組件：標靶單株抗體、可裂解鏈（Cleavable Linker），以及細胞毒性載荷（Payload，如微管抑制劑 MMAE 或拓撲異構酶 I 抑制劑）。其作用路徑如下：
- 胞吞引導釋放（Internalization）
當 ADC 的抗體端精準鎖定癌細胞表面的 CLDN18.2 後，會誘發細胞產生內吞作用，將整顆 ADC 藥物吃進細胞內部的溶酶體。隨後，溶酶體內的酵素會切斷連接鏈，在癌細胞內部釋放出高濃度的細胞毒性載荷，引發 DNA 損傷或微管結構破壞，最終導向癌細胞凋亡。
- 特種部隊滲透：旁觀者殺傷效應（Bystander Killing）
這正是 ADC 突破傳統標靶限制的關鍵機制。如果說傳統單株抗體是「一對一近身搏擊」，只有踩到標靶的癌細胞才會被打倒；那麼 ADC 就是攜帶炸藥的特種部隊，不僅能消滅目標，炸藥釋放後還能「穿牆」滲透到鄰近區域。
釋放出的游離毒素能穿透細胞膜，消滅周圍 CLDN18.2 低表現甚至陰性的鄰近癌細胞。這種「旁觀者殺傷效應」大大緩解了胃癌腫瘤異質性的問題，也因此 ADC 藥物將受惠人群的 CLDN18.2 表現門檻，從傳統抗體的 75% 成功降低至 25%。
領先進入晚期臨床階段的代表性 ADC 藥物
多款 CLDN18.2 ADC 已步入中晚期臨床試驗，其中 Sonesitatug vedotin (AZD0901) 與 Arcotatug tavatecan (IBI343) 展現出優異的生存延長與腫瘤縮小效果。
- Sonesitatug vedotin (Sone-Ve / AZD0901)
藥物結構是由人源化抗 CLDN18.2 單株抗體，經由可裂解鏈與微管抑制劑 MMAE 偶聯而成。在全球第三期臨床試驗CLARITY-Gastric 01中，針對曾接受過至少一線治療、CLDN18.2 表現率 ≥ 25% 的晚期胃或胃食道交界處腺癌患者，Sone-Ve 成功達到雙主次要終點。不論是在三線以上或整體二線以上的後線治療中，與研究者指定的傳統化療相比，均展現出顯著且具高度臨床意義的整體存活期改善。這是全球首個在三期臨床中證實能延長晚期胃癌生存期的 CLDN18.2 ADC 藥物。目前該藥已開展第一線治療的三期臨床（CLARITY-Gastric 02），並積極與 PD-1/VEGF 雙特異性抗體（Ivonescimab）探索聯合療法，發揮 ADC 協同免疫與抗血管生成的相輔相成效果。
- Arcotatug tavatecan (IBI343)
藥物結構係採用拓撲異構酶 I 抑制劑（Exatecan-based payload）作為毒性載荷，藥物抗體比（DAR）約為 4。在一期臨床高表達人群（6 mg/kg 組）中，展現出高達 29.0% 的客觀緩解率與 90.3% 的疾病控制率（DCR），中位 OS 達 10.8 個月。其特點在於血液學毒性可控，且胃腸道毒性顯著低於傳統單株抗體，目前已順利推進至三期臨床試驗。
- 一線聯合療法的早期亮點（如 JS107）
在 ESMO Asia 等國際學術會議公布的數據中，JS107 聯合 PD-1 抑制劑（Toripalimab）及 XELOX 化療用於第一線治療 CLDN18.2 高表達患者，創下了 ORR 86.7%、DCR 100% 以及中位無進展生存期（PFS）11.14 個月的優異紀錄。此外，RC118、SYSA-1801、ATG-022 等多款藥物亦在積極發展中。
臨床實務中的副作用處置與檢測挑戰
臨床使用需密切監測血液學與胃腸道副作用，並重視歷經多線治療後腫瘤生物標記的動態演變。
- 副作用的特異性與管理
- 血液學毒性：
搭載 Topoisomerase I 抑制劑或 MMAE 的 ADC 藥物，最常見的 3 級以上不良反應為中性白血球減少（Neutropenia）及血小板減少，需定期監測血常規並適時給與白血球增生劑（G-CSF）。
- 胃腸道毒性比對：傳
統 CLDN18.2 單株抗體（如 Zolbetuximab）常因直接引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）及補體依賴性細胞毒性（CDC），導致患者出現較高的嚴重噁心、嘔吐或藥物相關性胃炎（Zolbetuximab-induced gastritis）。這好比搭乘高雄捷運或台北捷運遇上嚴重晃動時的腸胃不適感，對患者的生活品質影響極大。 相較之下，ADC 藥物主要透過內吞後於細胞內釋放毒素，其直接引起的嚴重胃腸道刺激相對溫和且較易控制，但仍需預防毒素載荷帶來的累積性副作用。
- 生物標記檢測的動態演變
CLDN18.2 在腫瘤組織中的表現並非一成不變。患者在經歷一線化學治療或抗血管生成治療後，原發灶與轉移灶之間，或是前後不同時間點採樣的病理切片之間，可能存在動態異質性。未來在考量後線處方 CLDN18.2 ADC 時，進行即時病理切片或採用標準化的伴隨診斷平台（如 VENTANA 檢測）將是落實精準醫療的核心關鍵。
結語
CLDN18.2 ADC 的崛起，無疑為晚期胃癌與胃食道交界處腺癌的治療帶來了跨時代的突破。從極具特異性的標靶選擇，到利用「旁觀者殺傷效應」克服腫瘤異質性，ADC 藥物正在重新定義 HER2 陰性晚期胃癌的治療標準。隨著多項三期臨床試驗數據的陸續證實與新藥審評的推進，期待這類微型精準飛彈能早日全面投入臨床應用，為更多胃癌患者與家庭爭取更長久、更有品質的生存時光。
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