文:癌症新觀點/話聊俱樂部 陳駿逸醫師
手術前使用免疫療法 提升肺癌患者存活率
免疫療法，就是讓非小細胞肺癌病患在手術前數周，接受免疫檢查點抑制劑療法藥物，它是一種能活化免疫系統，提升免疫系統攻擊腫瘤的藥物。
過去研究報告指出，切除腫瘤手術前使用免疫檢查點抑制劑療法，可以更有效地活化免疫功能，使肺癌病人的免疫系統，除了消滅目標腫瘤的癌細胞外，還可能因為消滅了一些游離於血中的癌細胞，減少了日後血液中引起癌症復發和轉移的因子。
CheckMate 816是一項隨機開放性之第三期臨床試驗，此試驗納入358位第一B至三A期之可以手術切除之非小細胞肺癌的病人。手術前以1：1比例隨機分配，分別給予每三週接受一次免疫檢查點抑制劑 nivolumab 360 mg合併含鉑類雙化療，共三個療程；或是單獨給予含鉑類雙化療，共三個療程，然後於6周內進行肺癌手術。手術後病人可以再接受輔助性化療、放療或化放療。
CheckMate 816試驗結果顯示，化療合併nivolumab與單用化療相比，可顯著延長無病惡化、復發或死亡之無事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位數 31.6個月 vs. 20.8個月, HR 0.63)，提升2年的無事件存活率（event free survival, EFS）將近20%。也因此可以顯著改善不同期數肺癌之病理學上完全腫瘤消失(pCR)比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001)，尤其是第一B之非小細胞肺癌的病人，理學上完全腫瘤消失(pCR)比率高達4成，另外不同期數肺癌之原發腫瘤之消退程度都較好。
CheckMate 816試驗結果的次族群分析中，多數次族群皆傾向於併用nivolumab有較佳的無事件存活率及pCR，其中以亞洲人、第三A期患者與非鱗狀上皮癌在無事件存活率上有達到顯著的差異性；而pCR方面則是所有次族群均達顯著的差異，僅非吸菸者未達顯著差異。其他如整體存活時間、整體反應率、第二年無事件存活率等分析結果，都顯示化療合併免疫nivolumab較單獨術前化療好為。
CheckMate 816試驗也去分析循環腫瘤DNA(ctDNA)是否於治療後完全清除，可以做為免疫治療是否有反應的可能預測因子，。結果顯示不論組別，與未清除者相比，ctDNA有清除者會有較好的無事件存活率及較高的pCR比率，顯示前導治療後的ctDNA清除與否，可能可以做為術前免疫治療之早期反應的預測因子。
CheckMate 816試驗副作用方面， 術前免疫治療組之免疫相關不良反應多為1~2級，且不良事件並未因併用nivolumab而顯著增加，也並未因此增加手術相關不良事件或導致無法接受手術。反之，併用nivolumab減少因疾病惡化取消手術、使得較多病人可以進行微創手術、減少手術時間等，改善了手術相關結果。
基於上述研究結果，美國FDA於2022年3月24日核准nivolumab合併化療作為第一B至三A期之可以手術切除之非小細胞肺癌的病人之術前前導性治療，這也是FDA首次核准免疫檢查點抑制劑用於早期、可以手術切除之非小細胞肺癌的病人前導治療。
手術後使用免疫療法 提升肺癌患者存活率
當患者術後可能會有遠處或淋巴結殘存腫瘤細胞的特定族群，透過免疫療法輔助性治療，有助下降腫瘤復發及轉移風險、復發率。
IMpower010研究的中期分析結果
IMpower010是一項全球性、多中心、開放標籤、隨機的3期臨床試驗3期研究，評估第一B至三A期之可以手術切除之非小細胞肺癌的病人，患者在進行外科手術切除和最多4個療程以含順鉑為基礎的術後輔助化療之後，分別給予術後輔助免疫檢查點抑制劑atezolizumab為期1年、或是最佳支持治療（BSC），評估術後輔助免疫治療的療效和安全性。該研究收錄1005例患者以1:1的比例隨機分配，接受atezolizumab為期1年（最多16個療程）或BSC。主要終點：PD-L1陽性之第二至三A期之非小細胞肺癌患者群體、所有隨機化第二至三A期之非小細胞肺癌患者群體、意向性治療（ITT）的第一B至三A期之非小細胞肺癌患者群體中，由研究調查員確定的無病生存期（DFS）。關鍵次要終點包括：整個研究群體、意向性治療（ITT）的第一B至三A期之非小細胞肺癌患者群體的總生存期（OS）。
研究果顯示，在腫瘤表達PD-L1≥50%、無EGFR突變或無ALK陽性的第二至三A期之非小細胞肺癌患者中，在手術和術後含鉑輔助化療之後，術後輔助免疫檢查點抑制劑atezolizumab為期1年與最佳支持護理（BSC）相比，術後輔助免疫檢查點抑制劑atezolizumab為期1年可以將疾病復發或死亡風險降低了57%（HR=0.43）。在大多數亞組（包括組織學或疾病分期）中，與BSC相比，術後輔助免疫檢查點抑制劑atezolizumab為期1年治療的改善無病存活率的療效是一致的。
值得一提的是，IMpower010是第一個3期臨床試驗證實，與術後僅給予最佳支持護理相比，術後輔助免疫檢查點抑制劑atezolizumab為期1年治療，可以提高可切除早期肺癌患者的無病存活率。同時，該藥物是第一個在早期肺癌輔助治療中獲得陽性3期結果的癌症免疫療法。
2021 年 10 月 15 日，美國食品和藥物管理局批准 atezolizumab（Tecentriq）可以用於第二至三A期之非小細胞肺癌患者患者於手術切除術後和術後輔助含鉑類化療後，這些患者的腫瘤具有 PD-L1 在 ≥ 1% 的腫瘤細胞上表達。
術後輔助免疫檢查點抑制劑atezolizumab為期1年的治療，尤其對於第三期肺癌更是一大福音，因為第三期肺癌預後不好，相比第一期肺癌五年存活率高達9成以上，第二期為7成，然而進展到 3A期，五年存活率迅速降為4成，3B期則為2成，第4期更是只有1成。第三期肺癌相當容易復發，即便使用化療加放射治療，平均5成以上患者一年後就復發，7成患者治療後第二年復發。
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