血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
近年來，免疫檢查點抑制劑在微衛星高度不穩定狀態（簡稱MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（簡稱dMMR）的大腸直腸癌治療中取得了重大的突破。然而，在轉移性大腸直腸癌出現肝轉移，免疫治療被證實真的是不給力，出現肝轉移會顯著削弱免疫檢查點抑制劑治療的療效，這讓臨床醫師面臨了難題。
醫學上的免疫療法利用人體免疫系統，透過針對腫瘤新抗原，這是一種癌細胞上所表達的獨特標記，可以使細胞毒殺性 T 淋巴細胞，能夠藉由識別與區分癌細胞與正常細胞之間的差異，精準地攻擊癌細胞。
當腫瘤新抗原有高水平的表達，則會呈現出腫瘤突變負荷(簡稱TMB)的增加，從而促使腫瘤微環境形成更具免疫原性的狀態。在微衛星高度不穩定狀態（簡稱MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（簡稱dMMR）的大腸直腸癌中，由於腫瘤突變負荷會較微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）為更高，導致其免疫治的療反應會好了許多。然而，許多臨床研究的數據顯示，大腸直腸癌出現肝轉移患者，即使MSI-H或dMMR的大腸直腸癌， 免疫治療也還真的是反應不理想。
有一項法國的回顧性研究發現MSI-H或 dMMR的大腸直腸癌患者接受免疫做為第一線的治療，有無肝臟的轉移，會導致其療效有顯著的差異。具備有肝轉移者治療後的腫瘤完全消失率僅30%，而無肝轉移者治療後的腫瘤完全消失率則高達70%，而中位疾病控制時間則分別為2個月和超過60個月，療效確實有顯著的差異。
類似的結果也出現在其他研究結果中。REGONIVO 研究是一項Ⅰb 期的臨床試驗，評估了Regorafenib（如:Stivarga/癌瑞格）合併nivolumab（保疾伏/OPDIVO，一種PD-1免疫檢查點抑制劑藥物）治療微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）的大腸直腸癌患者之效果。結果發現，有肝轉移患者的治療客觀緩解率只有8.3%，明顯低於沒有肝臟轉移的患者的63.6%。
同樣，一項評估durvaluamb（一種PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物）合併tremelimumab（一種CTLA-4免疫檢查點抑制劑藥物）治療MSI-H或 dMMR以及微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）的大腸直腸癌患者療效的隨機性的第二期臨床試驗，其二次分析結果也發現有肝轉移患者的預後，確實比未出現肝臟轉移的患者更差。
此外，另外一項評估botensilimab（一種改良的CTLA-4免疫檢查點抑制劑藥物）合併 balstilimab（PD-1免疫檢查點抑制劑藥物）治療微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）的大腸直腸癌患者療效的早期臨床試驗結果發現，具備有肝轉移患者經然未出現療效，而未出現肝轉移的患者的治療客觀緩解率為 22%。
這些發現共同凸顯了臨床醫師經常面臨的一個重大挑戰：無論MSI或 dMMR的狀態如何，有肝轉移患者的免疫治療效果就是不好，要如何克服肝轉移患者免疫治療療效極為不佳的狀況，確實有其迫切性。
首先，癌細胞轉移至肝臟後，腫瘤的免疫微環境確實出現了獨特的免疫抑制特性。肝臟在生理上是一個免疫耐受性的器官，其特殊的免疫微環境是用來避免對食物蛋白抗原或腸源性微生物、腸道菌叢。產生過度的免疫反應。然而，這種“免疫包容性”卻也導致了免疫檢查點抑制劑藥物的抗腫瘤免疫反應的不佳。癌細胞轉移至肝臟後，腫瘤的免疫微環境呈現免疫抑制的作用，主要是透過以下機制實現：
- 髓源性抑免抑制細胞（簡稱MDSC）會分泌一氧化氮、活性氧（ROS）及VEGF，並召喚調節性的T細胞（Treg，一種抑制免疫的免疫細胞），抑制細胞毒殺性T細胞活性。
- 藉由M2型腫瘤相關的巨噬細胞（簡稱TAM）分泌PD-L1、PD-L2、B7-H4及VEGF，導致細胞毒殺性T細胞活性受到抑制、功能障礙和耗竭。
- 有Fas陽性的細胞毒殺性T細胞活性通常會誘導癌細胞死亡，但在與肝臟中的Fas配體陽性的巨噬細胞相互作用後，可能會發生有Fas陽性的細胞毒殺性T細胞的凋亡。
- 免疫檢查點分子，例如LAG-3高表達，阻礙細胞毒殺性T細胞的功能。
- 腫瘤細胞和肝細胞分泌FGL-1，進而減少細胞毒殺性T細胞的浸潤。
- 脂多糖可啟動Toll樣受體4，從而發出促進免疫的抑制和增強腫瘤生長的信號。
上述這些的機制會共同營造出一個“冰冷”且敵對的免疫微環境，導制了免疫治療療效的挫敗。
面對肝轉移帶來的免疫治療療效的挫敗，有哪些相應的策略：
- 合併新靶點的免疫檢查點抑制劑藥物
CheckMate-142研究：nivolumab合併新靶點LAG-3的免疫檢查點抑制劑藥物relatlimab，在重度治療的MSI-H或 dMMR的大腸直腸癌患者中，有肝轉移患者的治療客觀緩解率達到39%。
而在CAMILLA研究中， durvaluamb（一種PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物）合併Cabozantinib/(Cabometyx/癌必定) 去治療微衛星高度穩定狀態（簡稱MSS）或錯配修復蛋白充足（簡稱pMMR）的大腸直腸癌患者中，取得治療客觀緩解率達到27.6%的療效，包括在肝轉移患者中也觀察到療效的展現。
另外，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、雙特異性T細胞連接器（BiTE）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療及溶瘤病毒，也正在積極探索肝轉移患者的療效，希望藉此增強免疫啟動和特異性，來提高肝轉移患者的治療反應率。
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