血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
Claudin 18.2 是 Claudin 蛋白質家族成員之一，它是胃癌中特異性高表達的跨膜蛋白質，已成為最新的治療靶點。Claudin 蛋白質家族是一類跨膜蛋白質，共有 27 種的亞型，主要是在上皮細胞和內皮細胞中表達，組成了細胞間緊密的連接，並調控細胞內外物質選擇性地通過及維持細胞極性的作用。人類的CLDN18 基因位於染色體 3q22 上，全長約 35kb ，由 6 個外顯子和 5 個內含子所組成。此外， Claudin 蛋白質家族還參與癌細胞的訊號轉導、增殖、分化、遷移等功能的調控。 先前已經有研究發現：多種 Claudin 蛋白質家族成員在人體消化道細胞中均有表達，參與多種腸道疾病的調控，且與胃腸道惡性腫瘤的發生與發展有密切關係。
Claudin 18.2 是 Claudin18 蛋白質的第二種亞型，具有 4 個跨膜螺旋區的結構，其氨基端和羧基端均位於細胞質中，而 4 個跨膜螺旋區結構形成 2 個細胞外環，發揮細胞間緊密連接穩定性和選擇性屏障的功能。此外，有研究發現 Claudin 18.2 可以透過調節 EGFR‑ERK的訊號通路以及蛋白激酶 C的訊號通路等調節腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，所以會與腫瘤的不良預後密切有關。在分子機制方面，cyclic AMP-responsive element binding protein（CREB ）可以結合 Claudin 18.2 基因的啟動子位點，而被磷酸化啟動的 CREB 可以啟動 Claudin 18.2 蛋白的作用。而Claudin 18.2 主要具有 2 個生理功能：
（ 1 ）通過調節細胞屏障，以免氫離子會經細胞旁的途徑滲漏，進而能夠維護胃黏膜的完整性。
（ 2 ）維持上皮細胞的極性，以確保其具有特定的方向性和功能。
Claudin 18.2 在人類正常的組織細胞中幾乎不會表達，而在會多種消化系統癌症的發生、發展過程中會有Claudin 18.2 蛋白的過度表達的現象。除原發的腫瘤病灶外， Claudin 18.2 蛋白也會在轉移的病灶中有高度的表達，且Claudin 18.2 蛋白的過度表達會與淋巴結轉移密切相關，這些都提示 Claudin 18.2 可能是潛在的胃癌之全身性抗癌治療的新靶點。
目前，探討是否具備有PD‑L1 、 HER2 、錯配修復蛋白等藥物的靶點，已經廣泛應用於臨床胃癌之全身性抗癌實務。而Claudin 18.2 作為胃癌中目前最新發現的生物標記物，開啟了胃癌精準治療的新時代。
目前，針對Claudin 18.2 蛋白的過度表達所研發的標靶或免疫治療藥物相繼進入臨床試驗階段，相對成熟的治療方案包括單株抗體、雙特異性抗體、嵌合抗原受體 T 細胞（ chimeric antigen receptor T ， CAR‑T ）療法以及抗體 ⁃ 藥物偶聯物（ antibody‑drug conjugate ， ADC ）的療法，截至 2025 年 1 月，根據美國臨床試驗註冊資料庫的資料顯示：全球針對 Claudin 18.2 蛋白的過度表達的癌症臨床試驗共計 42 項，其中涉及胃癌的試驗占比為 59.5% 。
目前針對 Claudin 18.2 的單株抗體藥物已經有許多，目前Zolbetuximab (Vylov/威絡益，又名 IMAB362)，是其中抗腫瘤效果較好的藥物，且於 2024 年 10 月 18 日獲得美國食品藥品監督管理局核准應用， 2025 年 5月台灣也上市，核准其適應症如下:
與含氟嘧啶 (fluoropyrimidine)和含鉑的化學治療併用,適用於Claudin (CLDN) 18.2陽性、第二型人類表皮生⻑因子受體 (HER2)陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃腺癌或胃食道接合處 (GEJ)腺癌成人病人的第一線治療。
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