血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
早期臨床試驗結果顯示，使用Avelumab(商品名Bavencio/百穩益/阿維魯單抗)合併Axitinib(商品名抑癌特/Inlyta/阿昔替尼)治療晚期腎細胞癌患者獲得了客觀緩解。發表於2019年新英格蘭醫學期刊上的這項3期臨床試驗收錄了先前未曾接受過治療的晚期腎細胞癌患者，比較了Avelumab搭配Axitinib與當時第一線之標準治療藥物Sunitinib(商品名Sutent/紓癌特/舒尼替尼)在晚期腎細胞癌患者的療效。
Avelumab 是一種單株抗體之免疫治療藥物，可以阻斷PD-L1（一種稱為「免疫檢查點」的分子），進而協助您的免疫系統辨識並攻擊癌細胞。Axitinib 是VEGF 受體1,2 和3. 的口服標靶藥物，其作用方式是阻斷造成癌細胞的蛋白，使其無法生長與增殖。有助於減緩或停止癌細胞的擴散。而Sunitinib是一種口服標靶抗癌藥物，用於治療胃腸道基質腫瘤（GIST）和腎細胞癌（RCC）等。 它是一種多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，透過阻斷癌細胞生長所需的信號、抑制血管新生來達到療效。
本研究之方法
以1:1的比例將患者隨機分組，分別為實驗組接受Avelumab（每2週靜脈注射10毫克/公斤體重）合併Axitinib（5毫克，每日兩次口服），或是對照組為接受Sunitinib（50毫克，每日一次口服，治療持續4週。休息2週，每6週為一個療程）。兩個獨立的主要研究終點是程序性死亡配體1 (PD-L1) 表達為陽性之腎癌患者的無疾病惡化存活期和總體存活期。關鍵的次要研究終點是總體人口的無疾病惡化存活期；其他終點包括治療的客觀緩解率和安全性。
本研究之結果
共有886例患者被分配接受Avelumab搭配Axitinib 治療（實驗組442例）或:Sunitinib的治療（對照組444例）。
有560例的PD-L1表達為陽性之腎癌（比例佔全體之63.2%）中，實驗組為Avelumab合併Axitinib治療組的無疾病惡化存活期為13.8個月，而對照組為Sunitinib治療則為7.2個月（疾病進展或死亡的風險比為0.61）；
在整體族群中，實驗組為Avelumab合併Axitinib治療組的中位無疾病惡化存活期為13.8個月，而對照組為Sunitinib治療則為8.4個月（風險比為0.69；）。
在PD-L1表達為陽性之腎癌患者中，實驗組為Avelumab合併Axitinib治療組之治療的客觀緩解率為55.2%，對照組為Sunitinib之治療的客觀緩解率為25.5%；兩組總存活期中位追蹤時間分別為11.6個月和10.7個月，分別有37例和44例患者死亡。實驗組為Avelumab合併Axitinib治療組中有99.5%的患者、而對照組為Sunitinib之治療組患者的99.3%，都在治療期間出現不良事件；兩組分別有71.2%和71.5%的患者會發生3級或以上的不良事件。
該研究之結論:
Avelumab搭配Axitinib之標靶免疫組合方案可以作為晚期腎細胞癌的者的第一線標準治療，Avelumab搭配Axitinib之標靶免疫組合方案的無疾病惡化存活期，確實是顯著長於Sunitinib的治療。
大多數確診為腎癌的患者其病理型態為透明細胞腎細胞癌，這種癌症存在有基因的異常，會導致促進腫瘤血管新生的血管內皮生長因子(簡稱VEGF)的過度生成，而血管內皮生長因子是腫瘤血管生成的關鍵驅動因素。儘管Sunitinib過去一直被當作晚期腎細胞癌患者的標準且唯一的第一線治療藥物，但許多患者對抗血管生成藥物具有固有的抗藥性，會讓病情因而失控。
免疫檢查點抑制劑藥物之一- PD-L1免疫檢查點抑制劑藥物avelumab，這些藥物已被證明具有可接受的安全性和持久的免疫抗癌活性，可作為多種癌症類型（包括晚期腎細胞癌）患者的第一線和第二線治療。
除了抗腫瘤血管新生作用外，作用在血管內皮生長因子受體 (VEGF) 的標靶藥物還具有免疫調節的作用，包括可以增強免疫細胞的腫瘤浸潤和降低髓系抑制細胞的免疫抑制作用。
而免疫檢查點抑制劑與 VEGF抗血管新生標靶療法的合併應用，可以透過相互互補的作用機制帶來更大的益處。Axitinib是一種高選擇性抑制 VEGFR的標靶藥物，可以用於治療接受Sunitinib治療後病情又惡化的晚期腎細胞癌患者，
由於Axitinib之肝毒性作用發生率較低，所以選擇Axitinib(而非Sunitinib與免疫檢查點抑制劑藥物avelumab聯合使用。一項收錄了 55 名晚期腎細胞癌患者的單組非隨機性的1期試驗的初步結果顯示，在 52 週的中位追蹤時間中，Avelumab搭配Axitinib之標靶免疫組合方案的治療使得 58% 的腎癌患者獲得治療上的客觀緩解，疾病控制率為 78%。
在至少 有1% 的腫瘤相關免疫細胞上PD-L1表達的患者中，獲得治療上的客觀緩解的患者比例，明顯高於在不到 1% 的細胞上表達 PD-L1 的患者比例。
過去報告了 3 期 JAVELIN Renal 101 臨床試驗的主要療效和安全性結果，該試驗在未經治療的晚期腎細胞癌患者中比較了Avelumab搭配Axitinib與Sunitinib 兩種方案。
無疾病惡化存活期。
圖中顯示了程序性死亡配體 1 (PD-L1) 陽性之癌症患者（圖 A）和總體人群患者（圖 B）的無疾病惡化存活期。
PD-L1 陽性腎癌患者無疾病惡化存活期和目標病灶最佳百分比變化的亞組分析。
接受Avelumab搭配Axitinib治療方案的434例患者中，有432例（占比99.5%）在治療期間發生了任何程度的不良事件，接受Sunitinib治療方案的439例患者中，有436例（ 占比99.3%）在治療期間發生了任何程度的不良事件；兩組分別有309例（占比71.2%）和314例（占比71.5%）在治療期間發生了3級或更高等級的不良事件（如下表）。
接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案的33例患者（占比為7.6%），因治療期間發生的不良事件而停用Avelumab和Axitinib的治療，接受Sunitinib治療方案的59例患者（占比為13.4%）因治療期間發生的不良事件而停用Sunitinib。接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案組有 3 例患者（占比為0.7%）發生因試驗治療毒性死亡，死因包括猝死、心肌炎和壞死性胰臟炎；Sunitinib治療方案組有 1 例患者（占比為0.2%）因試驗治療毒性死亡，死因包括腸穿孔。
在接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案的434例患者中，166例（38.2%）發生了根據預設病例定義歸類為免疫相關不良事件的不良事件；39例（占比為9.0%）發生了3級或更高等級的副作用。最常見的免疫治療相關不良事件是免疫相關甲狀腺疾病，在接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案的107例（占比為24.7%）患者中觀察到。 48例（占比為11.1%）在使用Avelumab搭配Axitinib合併治方案治療期間發生免疫相關不良事件的患者接受了大劑量糖皮質類固醇治療（prednisolone每日總劑量≥40 mg或等效劑量）。
後續性的治療
Avelumab搭配Axitinib合併治療方案組接受後續抗癌藥物治療的患者，比例低於Sunitinib治療方案組：分別為92例（占比為20.8%）及174例（占比為39.2%）。合併組最常使用的後續抗癌藥物治療（≥5%的患者）是cabozantinib（9.5%）；Sunitinib治療方案組最常用的後續抗癌藥物治療是nivolumab、 cabozantinib、 sunitinib（分別為24.1%、6.3%和5.2%）。Sunitinib治療方案組中174位接受後續抗癌藥物治療的患者，已知有116例（66.7%）曾接受過抗PD-1或抗PD-L1免疫藥物治療。
在這項3期的臨床試驗，接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案作為第一線治療的PD-L1陽性之透明細胞晚期腎細胞癌患者的無疾病惡化存活期，會顯著長於接受Sunitinib治療方案的患者。在整體人群中也觀察到了療效獲益。截至數據截止，患者繼續接受總體生存時間的追蹤，最終分析所需的368例死亡病例中，有81例（占比為22.0%）發生在PD-L1表達為陽性的腎癌患者中。
無論是在PD-L1陽性的腎癌患者或總體的腎癌人群中，接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案治療患者的腫瘤治療客觀緩解率，都是接受Sunitinib治療方案患者的兩倍（分別為55.2%或 25.5%和51.4% 或25.7%）。這些結果與研究者評估的結果相似。
本試驗的入組族群包括根據兩套已發表的標準（MSKCC 和 IMDC）而劃分的三個預後風險組（高風險群、中風險群和高風險群）的患者，以及 PD-L1 表達狀態陽性、陰性或未知的患者。本研究結果顯示，在 PD-L1 表達狀態陽性的腎癌患者和總體人群中，以及在兩個人群的不同預後風險組中，接受Avelumab搭配Axitinib合併治療的患者，比起接受Sunitinib治療方案的患者，擁有更長的疾病控制時間和更高的客觀緩解率。
接受Avelumab搭配Axitinib合併治療的患者中，觀察到的不良事件發生率和嚴重程度與Avelumab搭配Axitinib合併治療方案、或單藥Axitinib用藥的已知安全性特徵基本一致。
儘管甲狀腺功能低下症在本試驗中被歸類為免疫相關事件，但它已被確認為與Avelumab搭配Axitinib合併治療方案均相關的不良事件，並且區分該病症的可能原因具有挑戰性。整體而言，治療期間發生的不良事件（包括3級或更高等級的事件）的發生率在兩個治療組中相似。高血壓和皮膚毒性作用是較常見的不良事件；研究人員將其歸因於VEG標靶藥物所引起。
在本次試驗中，Avelumab搭配Axitinib合併治療方案的使用，而不是與全球過去第一線標準治療Sunitinib，因為Axitinib治療方案的存活率和反應率，與腎細胞癌一線治療中其他單藥 VEGFR標靶藥物相似。
此外，Avelumab搭配Axitinib合併治療方案可以降低潛在不良事件的風險，包括在sunitinib 和pazopanib合併免疫檢查點抑制劑治療中，也觀察到肝毒性作用的發生。在這項試驗中，經獨立審查評估，接受sunitinib治療的患者整體族群的中位無疾病惡化存活期為 8.4 個月。這一比率與sunitinib治療的其他 3 期試驗中觀察到的比率相似或更低。
將Axitinib與sunitinib治療直接比較作為第一線治療的研究有限。在一項比較第一線Axitinib與sorafenib的 3 期試驗中，腫瘤客觀緩解率為 32%，中位無疾病惡化存活期為 10.1 個月。
雖然合併治療的療效獲益可能部分歸因於Axitinib比sunitinib治療具有更高的活性水平，但治療客觀緩解率和無疾病惡化存活期之獲益的大小，與sunitinib治療相比，Avelumab搭配Axitinib合併治療方案至少具有疊加效應，即便不具協同效應，也足以證明 VEGF標靶藥物與免疫檢查點抑制劑之合併治療則更具有疊加效應。總之，JAVELIN Renal 101 試驗評估了晚期腎細胞癌患者的第一線治療方案。跟sunitinib治療組相比，接受Avelumab搭配Axitinib合併治療方案治療的患者無惡化存活期較長，客觀緩解率也較高。
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