血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
Pirfenidone(Pirespa/比樂舒活錠/吡非尼酮）是一種抗纖維化藥物，主要用於治療特發性肺纖維化（IPF），能減緩肺功能下降速度，降低急性惡化風險，但無法治癒或逆轉已有的肺部疤痕。 本藥物可以抑制產生發炎物質之細胞激素，如:TNF-α, IL-1, IL-6 等、促進抗發炎性之細胞激素，如:IL-10的產生，並抑制 IFN-γ 減低的程度，進而改善偏向 Th2 型 (使Th1與Th2 平衡調節)，同時抑制形成纖維化相關之生長因子，如:TGF-β1, b-FGF, PDGF的產生等，而得以達到調節各種細胞激素及生長因子之作用。本藥亦具有抗纖維母細胞生長及抑制膠原蛋白產生的作用。本藥藉由上述多項複合脂機轉進而達到抗纖維化作用。
Pirfenidone通常初期投與量為200mg，1日投與3次(1日600mg)，飯後口服，持續2週。一邊觀察病患狀況並將每次投藥量再增加200mg，第3至4週，每次400mg，1日投與3次(1日1200mg)。以此方式逐步調整至第5週後每次投與量為600mg，1日投與3次(每日建議維持劑量為600mg，1日投與3次，與食物併服， 每日共計1800 mg)。劑量可視症狀做適當增減。
副作用部分有光過敏反應、食慾不振、胃部不適、噁心，所以服用時建議餐後服用以減少副作用，並注意光敏感，需避免陽光直射，並注意肝功能變化，定期監測。
腫瘤微環境中有多種的調控因子，例如:轉化生長因子β (TGF-β)，而TGF-β可能會限制大腸直腸癌對化療和免疫療法的反應。發表於Sci Rep . 2023 Sep 1;13(1):14357.的研究-Targeting transforming growth factor beta (TGF-β) using Pirfenidone, a potential repurposing therapeutic strategy in colorectal cancer。在大腸直腸癌的臨床前模型中，探討了使用 TGF-β 抑制Pirfenidone單獨使用、或合併 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 化療，是否有靶向 TGF-β 訊號通路的治療潛力。實驗評估了Pirfenidone的抗癌細胞之增殖和抗遷移作用。利用異種移植模型研究了Pirfenidone其抗腫瘤活性、組織病理學變化和副作用。
Pirfenidone藉由靶向 TGF-β，達到抑制癌細胞的增殖和遷移，這與 survivin 和 MMP9/E-cadherin 的調控是有關聯。此外，Pirfenidone可以透過干擾膠原蛋白和 E-cadherin，抑制了 TGF-β 誘導的腫瘤進展、纖維化和發炎反應。Pirfenidone利用靶向 TGF-β的訊號通路徑可以增強 5-FU化療藥物的抗腫瘤作用、並減少癌症的進展，讓Pirfenidone成為大腸直腸癌一種治療新的治療方法。
大約有50%的2期和3期大腸直腸癌患者會因纖維化或是腫瘤的間質，造成對術後輔助性化療的抗藥性因而復發。因此，靶向腫瘤進展的主要路徑、並限制其間質和血管生成是許多治療方法的最終目標。
轉化生長因子β（TGF-β）是一個包含30多個成員的細胞激素家族，被認為是一種具有雙相效應的多功能分子。在正常細胞和癌症的早期，TGF-β透過抑制癌細胞的增生、促進分化和誘導細胞之凋亡，發揮抑癌的作用。
然而，在晚期癌症中，此TGF-β訊號路徑組成的突變可以使其功能轉向促癌的作用，包括誘導癌細胞的增殖、上皮間質轉化（EMT）、免疫抑制和免疫逃脫、纖維化、侵襲和轉移。
包括大腸直腸癌在內的晚期癌症，會與TGF-β訊號路徑的失調有密切相關，使其成為許多癌症標靶治療策略的核心。近幾十年來，小分子抑制劑之標靶藥物為癌症治療開闢了新的願景，並超越了傳統的化療。由於小分子抑制劑分子量小，它們可以同時靶向腫瘤細胞外和細胞內的成分，從而減少副作用，並提高患者依從性。
Pirfenidone是一種經FDA核准用於治療特發性肺纖維化（IPF）的合成小分子藥物。由於其能夠穿過細胞膜並迅速從胃腸道吸收。 Pirfenidone被視為TGF-β的拮抗劑，具有多標靶的作用，包括：
- 在腫瘤基質中，Pirfenidone發揮抗纖維化作用，例如:下調TGF-β和SMAD3，減少基質金屬蛋白酶（MMPs）和黏蛋白1（MUC1）的表達，以及抑制上皮間質轉化（EMT）。
- Pirfenidone發揮抗發炎的作用，透過抑制發炎細胞釋放的細胞激素，如TGF-β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白血球介素-1（IL-1）、白血球介素-6（IL-6）以及其他多種細胞激素。
- Pirfenidone可以減弱氧化壓力路徑並且直接抑制氧化還原反應。
由於Pirfenidone具有如此多的潛在靶點，因此它有望成為標靶治療晚期癌症中TGF-β多種功能（包括癌細胞之轉移、EMT、纖維化等）的有效候選藥物。儘管在特發性肺纖維化和其他肺部疾病、胰臟癌、乳癌以及其他一些疾病中，Pirfenidone的應用已有大量數據和臨床試驗，但其在大腸直腸癌中使用Pirfenidone單藥或是聯合治療中的應用證據仍然是有限的。有人已證實Pirfenidone可以有效改善大腸直腸癌移植模型中的藥物遞送之機制，但並未評估Pirfenidone如果作為治療腸癌藥物的直接療效。
上圖闡述了對Pirfenidone之治療特性的全面解讀，重點介紹了Pirfenidone多方面的作用機制和潛在作用機制。體外實驗表明，Pirfenidone可以透過調節TGF-β信號通路、纖維化、細胞增殖、凋亡、遷移和血管生成發揮廣泛的作用；體內實驗則發現，Pirfenidone可以減少癌細胞、抑制壞死、降低氧化壓力並抑制纖維化。
減少化療的副作用是目前癌症治療策略的最終目標之一。在Pirfenidone、5-FU及其合併療法的研究顯示，在小鼠模型中，關鍵器官（如心臟、腎臟和肝臟）上，Pirfenidone的治療未出現明顯的副作用，且證實Pirfenidone的副作用少於化療5-FU。需要進一步研究以闡明Pirfenidone和5-FU合併之療法在不同體外和體內環境下的藥理學和分子機制，並了解Pirfenidone與目標蛋白的精確相互作用。此外，在該研究也發現，Pirfenidone在腸癌試驗模型中表現出潛在的重要抗癌特性，並具有多面向的細胞內和細胞外標靶作用。
Pirfenidone會與TGF-β訊號路徑上之多個標靶的分子對接，可以作為此細胞激素的拮抗劑，進而抑制TGF-β在晚期癌症中的許多不良效應。
更重要的是，此次研究結果證實，Pirfenidone與5-FU合併用藥可以減少5-FU的給藥劑量，從而降低化療的副作用。 目前已經有關於VEGF標靶藥物Fruquintinib(Fruzaqla/伏腸剋)和Pirfenidone且搭配抗PD-1免疫檢查點抑制劑，治療晚期或轉移性之錯配修復功能正常（pMMR）/微衛星穩定（MSS）大腸直腸癌。
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