血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
大腸直腸癌是全球第三大常見癌症，而直腸癌約占大腸直腸癌病例中的醬近一半。而全直腸系膜切除術 (Total Mesorectal Excision, 簡稱TME) 是目前中、低位直腸癌根治手術的「黃金標準」，旨在完整切除直腸及其周圍脂肪組織（系膜），包含淋巴結，以顯著降低局部復發率並提高生存率。此技術適用於大多數局部進展期直腸癌，可透過傳統開腹、腹腔鏡微創或機器人手術進行。
局部晚期直腸癌指的是2~3期直腸癌，其特徵為 T3-4 腫瘤或淋巴結陽性 (N+) 且無遠端的轉移。在免疫檢查點抑制劑 藥物出現之前，局部晚期直腸癌的標準治療是術前輔助同步放化療 (簡稱CCRT) 聯合全直腸系膜切除術 (TME) 。然而，此舉之病理學上腫瘤完全緩解 (簡稱pCR) 率低於 20% ，並不令人滿意。且約 40% 接受 CCRT 聯合 TME 治療的患者會出現術後併發症，包括吻合口漏、泌尿系統功能障礙、性功能障礙和低位前切除症侯群。一些患者還可能面臨剛以為是臨時造口，後卻轉變為永久性造口的風險，不僅導致生活品質顯著下降，還帶來社會的負擔。
DNA 錯配修復功能缺陷 (簡稱dMMR) 會導致重複基因序列內的錯配、插入和缺失累積，這種現象稱為微衛星狀態不穩定性 (簡稱MSI) 。微衛星狀態高度不穩定 (簡稱MSI-H)其特徵是錯配修復功能系統出現缺陷 (簡稱dMMR)及其隨之而來的DNA 損傷無法被糾正，主要是修復 DNA 複製過程中可能發生的單鹼基對插入或缺失的能力。
根據患者的 MMR 功能和微衛星狀態，直腸癌可分為三種類型： dMMR/MSI-H 、錯配修復功能完整 (pMMR)/ 低度微衛星不穩定 (簡稱MSI-L) 或微衛星穩定 簡稱(MSS) 。大約 5%-15% 的直腸癌患者為 dMMR/MSI-H 型，尤其是在早期直腸癌患者中；其餘患者 (比例上超過 80%) 則屬於 pMMR/MSI-L 或 MSS 型。
在大多數情況下， dMMR 和 MSI-H 代表相同的腫瘤生物學行為。因此，在臨床實務上， dMMR 和 MSI-H 通常被視為等效的生物標記物，而 pMMR 的生物標記物通常等同於 MSS 或 MSI-L 。值得注意的是， dMMR 和 MSI-H 檢測結果的不一致率大約有 10% 。
多項研究表明，在 dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌 的術前輔助治療中使用免疫檢查點抑制劑來治療局部晚期直腸癌，可以顯著提高 pCR 率，並使部分患者達到臨床上的腫瘤完全消失 (簡稱cCR) 。該策略允許患者在獲得種劉緩解的同時，可以免除後續的手術，只需要觀察與等待，從而使直腸和肛門的器官功能得以完全保留。
然pMMR/MSS 或 MSI-L 的局部晚期直腸癌患者則對免疫治療反應不佳，而且單純免疫治療對於這類轉移性直腸癌患者基本上是無效。
然而，許多因素影響局部晚期直腸癌患者接受免疫治療的效果，包括腫瘤免疫微環境和腸道菌群。此外，放射設療對免疫微環境具有增敏的作用。因此，對於 pMMR/MSS 或 MSI-L的局部晚期直腸癌患者，免疫治療合併放療則是有很巨大潛力。大量研究數據證實，對此類對於 pMMR/MSS 或 MSI-L的局部晚期直腸癌患者採用免疫治療聯合同步放化療、或是聯合短程放療 (SCRT) 可顯著提高 pCR 和 cCR 率，並使更多患者獲得器官保留的機會。
目前針對如何善用免疫檢查點抑制劑來治療局部晚期直腸癌，其共識如下:
關於MMR/MSI的檢測:治療前應該要常規確定局部晚期直腸癌患者的 MMR 和 MSI 狀態。MMR 和 MSI 檢測可用于局部晚期直腸癌患者的預後分層、指導免疫治療，並篩查Lynch症候群等疾病。
林奇症候群（Lynch Syndrome）是一種體染色體顯性遺傳的癌症綜合症，主因是遺傳了突變的「DNA錯配修復基因」（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM），導致細胞無法修復基因錯誤。此症會顯著增加大腸直腸癌（終身風險20-60%）及子宮內膜癌的風險，並提早至50歲前發病，也與卵巢癌、胃癌等惡性腫瘤相關。建議家族內有年輕癌友者，提早進行基因檢測及定期檢查。
局部晚期直腸癌患者具備有dMMR/MSI-H，其腫瘤攜帶大量突變，呈現廣泛的免疫原性，因此對免疫檢查點抑制劑反應良好。PD-1免疫檢查點抑制劑在 dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌 患者中的有效性顯著優於接受類似治療的 pMMR/MSS 患者。因此， MMR/MSI 狀態是指導免疫檢查點抑制劑治療選擇的重要生物標記物。建議所有局部晚期直腸癌患者在治療開始前，都應該常規檢測其 MMR/MSI 狀態。通常， dMMR 等同於 MSI-H ，而 pMMR 等同於 MSI-L 或 MSS 。
然而， MSI 和 MMR 檢測結果先天上存在一定比例的不一致，不一致率為 10%-15% 。對於有條件者，應同時檢測 MMR 和 MSI 狀態，以避免漏檢，為局部晚期直腸癌患者患者爭取最佳免疫治療方案的機會。
應該採用免疫組織化學 (IHC) 染色來檢測 MMR狀態 ，採用 PCR 檢測 MSI狀態。PCR（聚合酶鏈式反應）是一種在生物體外模擬DNA複製的技術，能在短時間內將微量DNA片段擴增數百萬倍。其原理是透過高溫變性（~95°C）、低溫退火（~55-65°C）與延伸（~72°C）三個溫度的療程循環，利用耐熱DNA聚合酶（如Taq）複製特定序列，循環25-35次後獲得大量目的基因。
應該使用 IHC 法確定患者的 MMR 狀態。四種 MMR 蛋白 (MLH1 、 MSH2 、 MSH6 和 PMS2) 中如果有任何一種缺失，即判定為 dMMR ；檢測到四種 MMR 蛋白均表達，則判定為 pMMR 。推薦採用 PCR 毛細管電泳法確定患者的 MSI 狀態。目前推薦採用國際金標準方法“ 2B3D(BAT25 、 BAT26 、 D2S123 、 D17S250 和 D5S346) ”進行位點檢測；該方法包括五個微衛星位點，由兩個單核苷酸位點 (BAT-25 和 BAT-26) 和三個二核苷酸位點 (D2S123 、 D5S346 和 D17S250) 組成。評估標準分為三組： (1) 無不穩定位點則定義為 MSS (2) 一個位點不穩定定義為 MSI-L (3) 兩個或以上位點不穩定定義為 MSI-H 。
鑒於 IHC 方法簡便易執行，若無法同時檢測患者的 MMR 和 MSI 狀態，應該先確定 MMR 狀態；若檢測結果為 pMMR ，則再檢測 MSI 狀態。近年來，隨著高通量基因測序平臺的廣泛應用，基於NGS(次世代基因定序)平臺的對目的基因區域測序、全外顯子組測序和全基因組測序已經開始應用於 MSI 狀態的判定。建議使用經過TFDA認證的檢測平臺進行檢測，以確保結果的準確性。
多專科整合醫療團隊在善用免疫檢查點抑制劑來治療局部晚期直腸癌治療決策中，有其重要性的。局部晚期直腸癌治療前應建立多專科整合醫療團隊。局部晚期直腸癌的治療方案應根據持續評估且進行滾動式調整。
越來越多的臨床證據表明，在局部晚期直腸癌患者的術前輔助治療和器官保留的治療中使用免疫檢查點抑制劑 ，可顯著提高 pCR 率、 cCR 率和 R0 (腫瘤完全切除)率。多專科整合醫療團隊全面評估患者的一般狀況、診斷疾病、確定腫瘤侵犯的階段 / 範圍、根據其治療目標評估是否適合免疫治療，並參與全程治療決策，包括藥物選擇、治療持續時間、治療反應的評估、 TME的時機選擇、腫瘤局部切除或觀察等待策略的取捨，以及是否需要術後輔助治療，從而使患者獲得最適合的治療。 多專科整合醫療團隊應包含結直腸外科、腫瘤內科、放療科、放射科、病理科和腸胃內科等人員。有條件中心也可邀請經驗豐富的藥學及基因學專家加入多專科整合醫療團隊。
呈現dMMR/MSI-H的局部晚期直腸癌患者其術前輔助治療部分:
局部晚期直腸癌患者患者應接受為期 3 個月的 PD-1/PD-L1 抑制劑和 / 或 CTLA-4 抑制劑的術前輔助治療，並立即評估療效。未達到 cCR 的患者，可以再進行 3 個月的免疫檢查點抑制劑治療，然後再重新評估療效。眾多小樣本 的研究數據表明，可以手術切除的2~3 期、屬於dMMR/MSI-H之局部晚期直腸癌患者，當接受 PD-1 免疫檢查點抑制劑治療後接受TME者，其pCR 率可以超過5成 ，且少有患者報告有嚴重副作用。在單臂的2期臨床試驗 RATIONALE-214的研究中，有33 例 2~3 期的dMMR/MSI-H之局部晚期直腸癌患者，接受了三個療程的PD-1 免疫檢查點抑制劑-替雷利珠單抗的治療，其中 29 例 (占比87.9%) 接受了後續性的手術。切除標本的病理檢查顯示，主要的腫瘤病理緩解率 (MPR)為 89.7、pCR率為 62.1%。 臨床試驗PICC 研究納入了 34 例 dMMR/MSI-H局部晚期大腸直腸癌患者，隨機接受PD-1 免疫檢查點抑制劑-特瑞普利單抗單藥或是聯合celecoxib的治療，結果顯示，經過 6 個療程的術前輔助治療後，聯合治療組的pCR 率高達88% ，而特瑞普利單抗單藥組也有65%。2期臨床試驗NEOCAP 研究則收錄了 53 例屬於dMMR/MSI-H或是具備有 POLE/POLED-1基因突變型局部晚期大腸直腸癌患者。經過 3 個月的PD-1免疫檢查點抑制劑-卡瑞利珠單抗搭配阿帕替尼的術前輔助治療後， 23 例患者可以接受了手術，pCR達到61% 。
數項研究探索了 PD-1免疫檢查點抑制劑搭配 CTLA-4免疫檢查點抑制劑，對 dMMR/MSI-H的局部晚期大腸直腸癌患者給予短療程的術前輔助治療策略的初步療效。在一項 1b 期研究中， 101 例 2B-3期且屬於dMMR的局部晚期大腸直腸癌患者，按 1:1 的比例隨機接受兩劑的PD-1 免疫檢查點抑制劑-信迪利單抗 ( 第 1 天、第 22 天 ) 搭配一劑的IBI310( 一種 CTLA-4免疫檢查點抑制劑，第 1 天 ) 或兩劑信迪利單抗的單藥治療，其中 96例接受了手術；而雙免疫治療組的 pCR 率顯著高於單藥治療組，分別是80%與47.7%。丹麥的另一項研究評估了一個療程的「雙免疫療法」的組合，亦即結合了 PD-1 抑制劑-Nivolumab (商品名：Opdivo/保疾伏) 與 CTLA-4 抑制劑-Ipilimumab (商品名：Yervoy/益伏)，在屬於dMMR的早期直腸癌患者中的療效和耐受性。 5 例患者達到cCR ，且所有患者均選擇觀察等待的策略，避免了後續性放療和手術。在這些研究中，接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療的大多數患者為2~3期之局部晚期大腸直腸癌患者 (cT3/cT4 或 N+)CRC 。而 cT4的局部晚期大腸直腸癌患者，尤其是cT4b 腫瘤患者從 PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療中的獲益程度與 cT2/cT3 腫瘤患者相同，且能獲得比同步放化療(CCRT)更好的短期和長期療效。
然而，免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療所帶來的 pCR率更高，但能否藉此轉化為總體生存時間的延長仍不確定。數項研究回顧性研究分析了接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療之dMMR的腸癌患者的復發和生存率，中位追蹤時間為 17.1-27 個月，接受手術治療的局部晚期大腸直腸癌患者之2 年腫瘤相關無癌存活率(DFS)、 2 年局部無復發生存 (RFS) 率、 2 年無遠處轉移生存率和 2 年診體存活率均為 100% 。
免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療療程的最佳持續時間，目前最終尚未確定。在當前研究中 ; PD-1 免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療，通常單藥的治療其療程是 9-18 周，或是聯合CTLA-4 免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療的療程是 4 ‒ 6 周 (2 劑的PD-1免疫檢查點抑制劑與1 劑 的CTLA-4免疫檢查點抑制劑 )。免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療療程的最佳持續時間為何，目前建議在完成 3 個月的術前輔助免疫檢查點抑制劑治療療程後即進行療效的評估，以便早期發現是否有疾病惡化。對於未能達到cCR的患者，則可再進行3 個月的免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療療程，之後再重新評估。
對於已接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療療程的患者，尚無公認的術後輔助治療方案推薦。對於未能達到 pCR 的患者之術後輔助治療方案則可繼續原方案的治療或轉為標準的輔助化療。關於dMMR/MSI-H 患者已經接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療的最佳術後輔助治療放案，證據尚不充分。根據 ” 術前有效方案可用於術後治療 ” 的原則，術前治療後無疾病惡化的患者則可以繼續沿用術前方案作為術後輔助治療方案。然而，達到 pCR 的患者預後極佳，因此這些患者可以選擇不接受任何的術後輔助治療。對於淋巴結陽性且未達 pCR的患者，可以在手術後繼續免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療方案或是進行輔助化療。至於是否進行輔助化療，應與患者充分討論。
未接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療的患者，不應該常規給予術後輔助 免疫檢查點抑制劑的治療。高復發風險患者可積極參與臨床研究。而ATOMIC 研究是首個評估免疫檢查點抑制劑治療dMMR 腸癌患者之術後輔助治療療效的第三期臨床試驗。該研究收錄了3期屬於dMMR的大腸癌患者，探討atezolizumab合併 mFOLFOX6 化療的術後輔助治療之療效和安全性。 mFOLFOX6 單藥組的3 年無癌存活率為 76.6% ，而atezolizumab合併 mFOLFOX6 化療組為 86.4% 。兩組間 3-4 級免疫相關不良事件 (irAEs) 則。然而，免疫治療在 dMMR/MSI-H大腸癌患者之術後輔助治療中的應用仍在持續研究中。因此，術前未接受免疫檢查點抑制劑輔助治療的患者，不推薦常規臨床於術後輔助給予免疫檢查點抑制劑的治療。可以鼓勵患者積極參與輔助免疫治療的臨床試驗。
關於屬於dMMR/MSI-H之局部晚期直腸癌患者的器官保留議題:
5-10 年前，全程輔助治療 (TNT) 和術前輔助治療都被認為是局部晚期直腸癌患者的標準治療。然而，最新 NCCN 共識推薦局部晚期直腸癌患者應該接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療。而TNT已經不能作為 dMMR/MSI-H之局部晚期直腸癌患者的首選治療策略。放療和手術可能會導致永久性損傷，例如:泌尿系統損傷和性功能障礙，顯著降低患者的生活品質。局部晚期直腸癌患者接受免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療後，觀察與等待或局部腫瘤切除之策略，可以讓患者在保留直腸肛門功能和生活品質的同時，也獲得更好的存活率。鑒於中低位直腸癌患者對保留直腸肛門功能的強烈需求，近期發表和正在進行的術前輔助治療的臨床研究大多關注腫瘤的完全緩解率 ( 定義為 cCR+pCR 率 )。在接受數個療程的術前輔助治療後，患者其後可以選擇TME 手術或觀察與等待的策略，以避免手術併發症。
對有強烈保肛意願的中低位之dMMR/MSI-H的局部晚期直腸癌患者，應該接受至少 6 個月的免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療療，治達到 cCR 者則可以執行觀察與等待的策略管理。斯隆凱特琳紀念癌症中心 (MSKCC) 所發起的一項里程碑式研究顯示，首批 12 例 dMMR/MSI-H 直腸癌患者接受免疫檢查點抑制劑-dostarlimab治療了6 個月，cCR 率更是達到 100%。隨後所有患者均接受觀察與等待的策略管理，於追蹤期間 (6-25 個月 )內都未發生局部腫瘤再生長或遠處轉移。進一步分析顯示， 49 例的 dMMR 局部晚期直腸癌患者均達到 cCR 並接受非手術的治療。另一項收錄了16 例 T3-T4 期或淋巴結陽性的 dMMR/MSI-H之局部晚期直腸癌患者的第二期臨床試驗顯示，接受 8 個療程的信迪利單抗（Sintilimab，商品名：達伯舒/Tyvyt）治療後， 9 例患者達到cCR 。在中位 17.2 個月的觀察與等待策略後，所有患者均存活且無癌症復發。
關於想要器官保留的患者，使用免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療的最佳持續時間，尚無確切的結論，但足夠的免疫檢查點抑制劑治療藥物的暴露是可能帶來更高的cCR 率。當前研究對於想要器官保留的患者，大多採用術前輔助PD-1免疫檢查點抑制劑之單藥治療的療程是至少要6 個月，這比術前輔助治療的持續時間更長。數項研究表明，從開始PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療要到達到 cCR的中位時間，大約為 3.8-5.8 個月，且接受 PD-1免疫檢查點抑制劑治療1 年的患者之疾病惡化可能性更低。因此，免疫檢查點抑制劑治療6個月或更長時間可為腫瘤退縮提供更充足的時間，使更高比例的患者達到cCR ，從而接受觀察與等待的策略管理。如果患者在不到6 個月的免疫檢查點抑制劑治療後就達到 cCR，而PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療應該持續至滿 6 個月。
上述研究納入的 dMMR/MSI-H 直腸癌患者大多為2~3期，少數為1期患者。然而，PD-1 免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療用於第一期直腸癌患者以實現器官保留的臨床證據，目前尚不充分。而且，局部切除和同步放化療也可用於實現保肛，提高了cCR 率和觀察與等待的策略的可行性，且預後良好。因此，不建議對第一期直腸癌患者使用 PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療。此外，這些研究中相當一部分的cT4 疾病患者使用免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療，後續可以接受了觀察與等待的策略策略管理。目前無證據表明接受免疫檢查點抑制劑的 cT4 腫瘤患者，在觀察與等待的策略策略後會具有更高的復發風險或更短的存活時間；因此，觀察與等待的策略可以安全地提供給 cT4 腫瘤患者。近期研究大多採用單藥PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療。 PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療聯合其他藥物，是否能更快達到 cCR、或產生更好的長期生存資料尚不清楚。
對於採用PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療6 個月後，而未達到cCR 的高復發風險患者，推薦進行同步放化療，若放化療後達到 cCR 的患者仍可選擇觀察與等待策略。且應在術前輔助治療開始後 3 個月內即進行影像學的評估，以早期發現局部復發和遠處轉移。對於術前輔助治療反應欠佳或在 6個月內未能達到 cCR的患者，特別是那些具有高復發風險的患者，應考慮及時進行 TME手術。根據美國國家綜合癌症網路 (NCCN)共識，未接受過免疫治療的 dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者，應接受 6 個月的單藥PD-1免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療。治療期間建議每 2-3 個月進行影像學的重新分期。免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療後達到cCR 的患者，後續可以積極監控即可件。對於免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療後腫瘤退縮不佳的患者，建議進行同步放化療，如果放化療後又達到cCR ，觀察與等待策略仍然是一個可行的選擇。目前，對於初始免疫檢查點抑制劑治療後未達到 cCR的患者，沒有證據支持將免疫治療延長至 6 個月以上。
由於免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療的特殊性，其療效評估面臨獨特挑戰。影像學檢查 (MRI/ PET -CT) 在區分病理學腫瘤完全緩解和影像學假性進展方面，存在有顯著的局限性。這種挑戰是由於免疫治療後腫瘤床內持續的炎症反應、纖維化和免疫細胞浸潤，這些在影像學上可以表現為持續存在的腫塊或是異常信號，因此難以與活性腫瘤細胞區分。如果患者在免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療6 個月後仍未達 cCR，應考慮假性殘留腫瘤的可能性。如果患者器官保留意願強烈，建議進行局部腫瘤切除；若結果為陰性，在與患者及其家屬充分溝通和慎重考慮後，可選擇局部切除或觀察與等待的策略。
應充分告知局部晚期直腸癌患者術前免疫治療和觀察與等待策略的獲益與風險。 觀察與等待期間需密切監測，以評估潛在的腫瘤是否有再生長和轉移。現有的研究表明，局部晚期直腸癌接受術前免疫治療後，觀察與等待策略仍然是安全的，即便局部腫瘤再生長後，其切除率也很高。 OPRA 研究的結果顯示，在 5 年的追蹤期間，免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療達到cCR或 ncCR後，採用觀察與等待策略管理的患者，其腫瘤學的安全性與接受 TME 手術的患者相似。局部腫瘤再生長後，接受TME的患者中有 80-91%實現了腫瘤完全的切除。儘管如此，接受觀察與等待的患者仍面臨局部腫瘤再生長和遠處轉移的風險增加，需要更密切的追蹤。
對於MMR/MSI 狀態未知或 pMMR/MSS 的局部晚期直腸癌患者，眾多臨床研究探索了將 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療，作為 pMMR/MSS 局部晚期直腸癌患者進行術前輔助治療和器官保留治療的組成部分。PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療可以提高接受術前輔助治療治療患者的pCR 率。臨床醫生在考慮將 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療，用於屬於 pMMR/MSS之局部晚期直腸癌患者的術前輔助治療和器官保留治療時，應該要謹慎。然而，當使用免疫檢查點抑制劑治療時，仍需密切監測潛在的累積毒性的風險。免疫副作用可能與化療引起的骨髓抑制、胃腸道反應以及放療引起的放射性皮膚炎或腸炎等副作用疊加或混淆。這些副作用使不良事件的歸因和管理變得複雜。因此，強烈建議在免疫檢查點抑制劑治療前進行全面的基線評估，並在免疫檢查點抑制劑治療期間實施密切監測。
至於屬於pMMR/MSS之局部晚期直腸癌患者的術前輔助治療之建議如下:
長程放化療 (LCRT) 聯合免疫檢查點抑制劑的治療:
LCRT(1.8-2Gy/ 次× 22-25 次，同步口服化療capeciatbine ) 是 pMMR/MSS 或 MMR/MSI狀態未知的局部晚期直腸癌患者的標準術前輔助治療，但pCR 率低於20%。在包括長程放療在內的 TNT 方面，在放化療前後加入數個療程的誘導化療或是鞏固化療，可以提高pCR 率。大量研究表明，使用 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療聯合同步放化療或 LCRT 為基礎的TNT ，對於 pMMR/MSS 局部晚期直腸癌患者是一種安全有效的術前輔助治療形式，可以增加腫瘤退縮和器官保留的可能性。
目前建議 LCRT 可與 3-6 個療程的免疫檢查點抑制劑的術前輔助治療同時或序貫進行，之後行 TME 。術後可常規進行輔助化療。數項單臂的第二期研究探索了同步放化療同時或序貫聯合3 ‒ 6 個個療程的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療局部晚期直腸癌患者的初步療效，PCR 率在22% 至 34.5% 之間。因此，在臨床實務中可考慮這種聯合治療方案。
對於基線高復發風險或保肛意願強烈、但治療困難的患者，可採用 TNT 聯合 免疫檢查點抑制劑治療，之後進行TME 手術。一項研究納入了 134 名局部晚期直腸癌患者，其中近 80% 的高風險患者被隨機分配到研究組 ( 四個療程免疫檢查點抑制劑-信迪利單抗聯合 CAPEOX 方案、並同步進行 LCRT) 或是對照組 ( 四個療程CAPEOX 方案單藥並同步進行 LCRT) ，達到 cCR 的患者繼續接受四個療程 CAPEOX 方案的鞏固治療，其餘患者接受 TME 手術並在術後接受四個療程 CAPEOX 輔助化療。主要終點 CR 率 (cCR 率 +pCR 率 ) 在研究組顯著高於對照組，分跌為44.8%與 26.9%。
對於具有至少一項高復發風險的因素 ( 包括cT3c-d/4 、壁外血管侵犯 (EMVI) 、直腸系膜筋膜 (MRF) 受累、 N2 、低位或手術無法實現直腸保留的局部晚期直腸癌患者，以探索基於 LCRT 的 TNT 聯合免疫檢查點抑制劑治療作為術前輔助治療的這些研究，採用的術前輔助方案各不相同，包括誘導化療 + 單純同步放化療 、同步放化療+ 鞏固化療。 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療可在 TNT的全程使用，或在一個或兩個階段使用。然而，許多臨床問題，如:同步放化療或 TNT與 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療的最佳聯合方式、術前放療與手術的間隔時間、全身治療療程，以及加入 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療，對延長生存期的影響是不確定性，仍有待通過更大樣本量的臨床研究進行驗證。鑒於 pCR率的顯著提高，臨床醫生可根據患者的具體情況實施該方案，或建議患者參與相關的臨床試驗。
患者可採用短程放療 (SCRT) 聯合免疫檢查點抑制劑治療及 2 ‒ 6 個療程 CAPEOX的化學治療，之後進行TME 。免疫治療總持續時間不應超過 6 個月。SCRT 續貫 CAPEOX的化學治療也是局部晚期直腸癌 的標準治療方案之一。 UNIONII 期前瞻性單臂研究研究了局部晚期直腸癌患者，接受 SCRT 後行兩個療程 CAPEOX 化療聯合免疫檢查點抑制劑治療及TME 的初步療效。 MSS/pMMR 組的pCR 率為 46%，腫瘤的完全切除率為 100%，肛門保留率為89%。有觀點認為，放療照射直腸系膜和區域淋巴結可能損傷 T 淋巴細胞並導致放射性纖維化。對於 pMMR/MSS 或 MMR/MSI 狀態未知的 局部晚期直腸癌患者，可考慮採用 SCRT後行免疫檢查點抑制劑治療和化療作為術前的輔助治療；然而，該方案的長期生存獲益仍不清楚，需要確證性的第三期研究的長期追蹤資料。或者，可以建議患者參與類似的臨床試驗。
關於pMMR/MSS局部晚期直腸癌患者的器官保留之議題:
鑒於接受免疫治療的pMMR/MSS 或MMR/MSI 狀態未知的局部晚期直腸癌患者，其pCR 和cCR率明顯低於dMMR/MSI-H患者，研究者對此類患者進行器官保留的探索變得更加謹慎。因此，相關的臨床證據較為缺乏。臨床醫生在實施基於 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的器官保留治療方案時也應更加謹慎。
對於保肛意願強烈的患者，在術前輔助免疫檢查點抑制劑治療達cCR 後可選擇 觀察與等待，同時臨床醫生應充分告知其可能無法達到cCR。一項研究顯示， 44.8% 的局部晚期直腸癌患者在接受 LCRT聯合免疫檢查點抑制劑治療後，達到cCR。這些患者實現了直腸和肛門等重要器官的保留，但長期生存資料尚未公佈。首個探索 SCRT 聯合免疫治療用於局部晚期直腸癌患者器官保留療效的 TORCH 研究，納入了 130 名局部晚期直腸癌患者，並按 1:1 隨機分配至鞏固組 (A組 ) 或誘導組 (B組 )，A 組患者接受 SCRT 後行六個療程的免疫檢查點抑制劑治療聯合 CAPEOX化療。 B 組患者接受兩個療程免疫檢查點抑制劑治療聯合 CAPEOX 後再進行SCRT ，之後再接受四個療程免疫檢查點抑制劑治療聯合 CAPEOX 作為鞏固治療。在最終納入分析的 121 名患者中，A 組患者的 cCR 率達到43.5%，而 B 組的 cCR率達到35.6%，表明鞏固術前輔助免疫治療方案可能為後續之觀察與等待策略和器官保留，提供更多機會。總之， LCRT或SCRT 聯合免疫檢查點抑制劑治療，可以提高 cCR率和器官保留率。然而，關於採用觀察與等待策略是否會導致遠處轉移風險增加或使存活率降低，目前尚未達成共識。臨床醫生在充分評估疾病復發風險後，應慎重考慮此策略。
根據臨床評估，採用觀察與等待策略的禁忌症包括：
(1) 具有高局部復發或遠處轉移風險的直腸癌；
(2) 無法耐受新術前輔助治療；
(3) 不願意或不能接受觀察與等待相關的風險；
(4) 因依從性差而無法堅持密切監測。
此外，必需要尊重患者意願，並與患者充分討論治療方案、追蹤方案以及潛在的復發和轉移風險。
目前不推薦將雙免疫治療方案用於術前輔助治療或器官保留的治療。考慮到雙免疫治療方案可能的獲益，可以推薦患者積極參與臨床試驗 。
目前納入雙免疫治療作為 pMMR/MSS 局部晚期大腸直腸癌患者術前輔助治療的臨床研究很少，且樣本量極小。CHINOREC 研究的中期分析結果顯示，在接受雙免疫治療方案(nivolumab+Ipilimumab)的 10 名 局部晚期直腸癌患者中， 8 名出現 1-2 級手術併發症，未發生 3 級的手術併發症。鑒於轉移性大腸直腸癌患者中雙免疫治療相關的副作用，會明顯多於單藥免疫治療，而局部晚期直腸癌患者是否需要接受雙免疫治療需要謹慎。由於缺乏療效資料和雙免疫治療相關的副作用的可能性，不建議對這些患者進行雙免疫治療。
使用術前輔助免疫治療後，腫瘤達到ycT1N0M0 或保肛意願強烈、但治療困難的 ycT2N0M0 病例，經過審慎的評估後屬於可以接受局部腫瘤切除 。而對於基線高復發風險的 ypT1-2 患者，推薦行TME ；對於 ypT0 患者，在充分告知獲益與風險後，推薦採用觀察與等待的策略。而局部腫瘤切除方法，如內視鏡下切除或經肛切除，是早期直腸癌的主要根治性手術治療形式。一項納入 20 項臨床研究，比較局部腫瘤切除和 TME 治療早期直腸癌之腫瘤學結果的系統回顧和薈萃分析顯示，局部腫瘤切除更適合無危險因子的直腸癌患者。接受局部腫瘤切除的直腸癌患者，在監測臨床分期的情況下，治療效果令人滿意，腫瘤完全切除率為 96.7% ， 5 年的DFS 率為 93.0% ， 5 年 岑活率為 81.6% 。由於局部腫瘤切除能比 TME 更好地保留直腸和肛門結構和功能，術前輔助治療後使用局部腫瘤切除的情況越來越普遍。GRECCAR2 的研究收錄了 186 名 cT2-3N0-1 直腸癌患者。其中， 145 名對於術前輔助治療反應良好者，被隨機分配到局部腫瘤切除組和 TME 組。兩組在 5 年局部復發率、轉移性疾病、整體存活時間或疾病控制率方面均無顯著差異。多中心、隨機對照、非劣效性的第三期 TAU-TEM 研究，收錄了 cT2-3abN0M0 直腸癌患者。共有 173 名患者被隨機分配到術前輔助治療聯合局部腫瘤切除組或 TME 組。最終，術前輔助治療聯合局部腫瘤切除組中有 82.7%的患者實現了器官保留，而pCR 率為 44.3%。
術前輔助治療後進行局部腫瘤切除的關鍵是找出合適的患者並密切追蹤。僅推薦 ycT1N0M0 腫瘤患者在局部腫瘤切除後採用觀察與等待的策略，且應在高品質的醫療中心進行，以確保準確的病理分期和良好的患者管理。研究表明，含的術前輔助PD-1免疫檢查點抑制劑治療可以顯著促進腫瘤退縮，提高 cCR 率和接受觀察與等待策略管理的患者比例。因此，對於術前輔助免疫檢查點抑制劑治療後殘留腫瘤較小的患者，局部腫瘤切除後採用觀察與等待 可能是一種安全有效的器官保留策略。目前，術前輔助免疫檢查點抑制劑治療後使用局部腫瘤切除的長期追蹤資料尚缺乏。
免疫治療在提高 pCR 率和 cCR 率的同時，也可能誘發一系列不同程度的免疫治療相關副作用(irAEs )。 irAEs 的發生時間、累及器官和臨床表現多樣。此外，在 pMMR/MSS局部晚期直腸癌患者中，術前輔助免疫檢查點抑制劑治療通常與化療和放療聯合使用；因此，irAEs 可能與放化療引起的不良反應相混淆。臨床醫生應更準確地識別 irAEs ，並對整個治療過程實施嚴格管理。
所以應識別出特定人群，並進行完整的基線檢查和術前輔助免疫檢查點抑制劑治療期間的 irAE 監測。應特別關注免疫檢查點抑制劑治療副作用的心肌炎和肺炎，因為這兩種情況與高死亡率相關。免疫治療的安全性相對較好。根據多項研究，大多數 irAEs 為 1/2 級，嚴重等級 irAEs 的發生率相對較低。對於可能存在免疫檢查點抑制劑治療相關毒性或其他意外毒性潛在風險的患者，如果是器官移植後、老年或患有自身免疫性疾病 ( 銀屑病、類風濕性關節炎等 ) 的患者，應謹慎選擇免疫治療方案。全面的基線評估有助於識別 irAEs 高風險患者，包括常規生命體征測量和體格檢查 ( 特別注意皮膚和粘膜狀況 ) ；血液學和生化檢查 ( 全血球計數、肝腎功能檢查、電解質水準 ) ；心肌酶譜 ( 特別注意肌鈣蛋白 I/T 和CK-MB 水準 ) ；甲狀腺功能 ( 促甲狀腺激素、 FT3 和 FT4 水準 ) ；腎上腺皮質激素 ( 血清皮質醇水準 )；垂體功能檢查；心電圖和超聲心動圖 ( 適用於有危險因素的患者 ) ；肺功能；尿常規；以及傳染病篩查。
數項研究表明，直腸癌患者接受免疫治療聯合放化療後出現 irAEs ，主要與內分泌系統、肝臟、皮膚、胃腸道和骨骼肌肉系統相關。 irAEs 可發生在免疫治療的任何階段，但通常具有延遲性和持久性，甚至可能在免疫檢查點抑制劑治療結束後 1 年而出現遲發性 irAEs 。血液學毒性是最常見的副作用，主要是由細胞毒殺性化療藥物引起。通過定期監測，大多數 irAEs 可以及時發現。
儘管免疫性心肌炎發生率低，但其死亡率高，且臨床表現非特異。在臨床實踐中，通過定期監測心肌酶水準和心電圖可以早期發現免疫性心肌炎。雖然免疫檢查點抑制劑治療相關肺炎發生率不高，但一旦發生，患者病情往往較重。新發或加重的咳嗽和呼吸困難是免疫性肺炎最常見的臨床症狀，需要足夠的臨床謹慎和及時干預。
術前輔助免疫檢查點抑制劑治療期間，對 irAEs 的規範化處理通常是不會影響手術安全性，但仍存在術後併發症的風險。建議在 irAEs 恢復至≤ 1 級後再進行手術。目前大多數共識建議，對於所有發生 4 級 irAEs 的患者，不建議重新開始免疫檢查點抑制劑治療。對於 1-3 級副作用的患者，應在 irAEs的等降級至 1 級後，重新評估重啟術前輔助免疫檢查點抑制劑治療的獲益。但是，只有在 irAEs 已緩解至≤ 1 級且經過評估風險可控後，才能進行手術，並加強圍手術期監測以確保安全。既往研究表明，長期使用類固醇會增加手術部位感染的發生率。然而，發生 irAEs 的患者在術前僅短期使用類固醇，可能對手術結果無顯著影響。也就是免疫治療療效雖然良好，但卻也可能導致 irAEs 。儘管大多數 irAEs 預後良好，但部分irAEs可能對患者造成永久性損傷甚至導致死亡。臨床醫生應權衡利弊，在綜合考慮治療的需求、患者自身狀況和意願的基礎上謹慎使用免疫檢查點抑制劑治療，並在治療期間密切監測和處理 irAEs 。
腸道微生物群對免疫檢查點抑制劑治療療效的調節作用已成為新的討論熱點。針對晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌等其他癌種的初步研究數據表明，通過糞菌移植 (簡稱FMT) 調節腸道微生物組，就可能逆轉對免疫治療的抗藥性並提高治療緩解率。一項在難治性 MSS 轉移性的腸癌中進行的值得關注的2期研究 (ChiCTR2100046768) 證明，將FMT 與免疫檢查點抑制劑治療和抗血管生成治療相結合，帶來了有希望的生存獲益。然而，這在局部晚期直腸癌領域，相關的臨床證據仍然很少
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