文:陳駿逸醫師
隨著ADC技術的進步，將人源化單株抗體、可以裂解/血漿高穩定的連接子技術，以及在微小範圍內具有細胞毒殺性作用的有效載荷化療結合技術，與”旁觀者效應”之旁殺機制，使ADC作為一種新興崛起的癌症創新型之治療藥物。ADC是一種極具有潛力的癌症治療方式，可以選擇性地向腫瘤遞送高效度、ADC所攜帶的具有細胞毒殺性的化療藥物(或稱為有效載荷/payload)。但目前ADC也面臨到治療上的抗藥性、腫瘤異質性和治療相關不良反應等一系列挑戰。
如何解決這些挑戰呢？
一方面，ADC中的各個組成，也就是抗體、連接子、有效載荷，它們的大幅度進步是提高ADC藥物療效和安全性的重要關鍵。
另一方面，目前已經有幾種新興的ADC劑型，例如:雙特異性ADC、條件啟動型抗體前藥的偶聯物（也稱為probody–drug conjugates, PDC）、免疫刺激的ADC（immune-stimulating antibody conjugates, ISAC）、蛋白質降解的ADC和雙藥的ADC等，都有各自的優勢，能夠應對不同的ADC所面臨的挑戰。舉例來說:雙特異性的ADC和雙藥的ADC具有解決抗耐藥性和腫瘤異質性的雙重潛力；而如果將免疫刺激的ADC和蛋白質降解的ADC與當前的治療方案相結合，可以透過幾種不同的作用機制來實現多重模式的治療。
目前的ADC是由抗體、連接子、有效載荷所組成，這種設計結合了抗體的特異性和有效載荷的高度細胞毒殺性。ADC設計的原理是透過優化每個結構的組成而發展起來的。
關於ADC的抗體與靶點的選擇
ADC的抗體通常是選用經人類化所改造，或直接是人類化的免疫球蛋白G（IgG）。ADC設計時會優先使用IgG1的抗體，一方面，IgG1在體循環中總體上是穩定的，並且能與先天免疫細胞（例如NK細胞、巨噬細胞）產生協同作用；另一方面，使用人類化的IgG1還有助於降低ADC的整體免疫原性，從而將超過敏反應和抗藥物抗體出現的風險降到最低。
目前大多數ADC的結構中會連接N-聚糖，用以達到FcγR的結合。因此聚糖可能會導致肝細胞非特異性的攝取ADC藥物，導致肝臟的毒性，未來ADC可能會使用非醣基化的抗體。
抗體於理想情況是能夠識別在癌細胞表面特異性表達的抗原，且該抗原在健康組織中完全不表達。但大多數ADC的靶點，例如HER2和TROP2，都在健康組織中有一定程度上的表達。因此，ADC的靶標性依賴和非靶標依賴性的副作用可能於焉而發生。目前新世代的ADC已經在探索能夠專異性地識別腫瘤中的結構變異的抗原所發展的抗體。
此外，ADC的內化和更新的效率對ADC的療效也有重要的影響。針對腫瘤抗原結合親和力的優化，也是新世代的ADC功效最大化的關鍵。但矛盾的是，過強的抗原結合反而會導致ADC藥物指滯留在腫瘤細胞的表面，大大限制了其對癌組織滲透的程度。因此，ADC的抗體骨架要全面考慮到不同的參數，以確保優化到最佳性能。
雙特異性ADC
如前面所提到的，腫瘤的異質性和ADC的抗藥性大大限制了針對單一靶點所設計的ADC的抗腫瘤活性。為了解決這一困境，雙特異性抗體的開發，作為一種能夠同時結合兩種不同表達的腫瘤抗原和/或細胞的方法於焉出現了。
先前的研究發現，使用兩種結合於HER2不同位點的抗HER2抗體可以導致細胞內吞的作用、溶酶體運輸和藥物作用受體的下調，所以研究人員假設，針對HER2中兩個不同位點的多價幸枝雙異位ADC可以改善對於HER2受體的結合親和力，提高有效載荷的遞送。透過將trastuzumab(曲妥珠單抗)的單鏈可變片段，與另一種抗HER2 IgG1抗體39S的N端進行融合，生成了四價的、作用於HER2靶點的ADC- MEDI4276。與trastuzumab相比，這種雙異位ADC反而具有更快的內化和溶酶體的運輸。儘管在臨床前模型中具有高水準的活性，但在臨床測試中MEDI4276並未表現出良好的療效與安全性平衡
而Zanidatamab zovodotin（也稱為ZW49）則是另一種雙位的HER2 ADC，與MEDI4276的四價結合不同，ZW49的不對稱結構卻因此可以使用二價結合。儘管結合方式存在有所差異，但ZW49也能夠誘導HER2受體的聚集和快速內化。目前證實ZW49具有可控的安全性，並且在已經重度治療的患者中發現具有良好的抗腫瘤活性。
而雙特異性的ADC，不同於雙位的ADC，是其能夠同時靶向兩種不同的腫瘤抗原，具有可以識別和殺死更廣泛的腫瘤細胞的能力，包括來自異質腫瘤的細胞；且於作用靶點合適的話，雙特異性ADC具有更強的腫瘤特異性結合的能力，可以讓造成健康組織的毒性風險降至最低；另外作用於多種抗原和/或多種細胞，可能因為同時攻擊而可能會產生協同效應。
例如:雙特異性ADC之AZD9592，可以同時靶向EGFR和MET。該藥物在EGFR突變型和野生型的非小細胞肺癌以及頭頸部鱗狀細胞癌的前臨床試驗中顯示出良好的抗腫瘤療效，以及與osimertinib聯合治療的積極活性。
而M1231是另一種雙特異性ADC，可靶向MUC1和EGFR，在非小細胞肺癌和食道鱗狀細胞癌的前臨床試驗中顯示出良好的抗腫瘤療效。
此外，BL-B01D1是一款可以作用於EGFR和HER3的四價雙特異性ADC，再胰臟癌與大腸的前臨床試驗中顯示出良好的抗腫瘤療效，目前已進入3期臨床試驗。
但是，雙特異性ADC的應用上還是存在這挑戰。例如，藥物作用的兩種靶抗原在不同腫瘤和癌症患者中的表達比例可能會有所不同，這可能會增加識別和選擇潛在治療反應者的複雜性。
條件啟動型的ADC（PDC）
傳統ADC不僅會靶向腫瘤細胞上表達的抗原，也會靶向某些健康組織的抗原，導致了不可避免的靶外的腫瘤毒性。而PDC就是試圖要解決這個問題。
PDC的前體抗體分子是IgG，透過與自我掩蔽（self-masking）基團融合，或是設計為pH依賴性構象變化的抗原結合位點，從而降低了IgG的靶點結合親和力。當它們到達腫瘤微環境時，這些PDX或是通過移除自我掩蔽的基團，或是透過回應特定腫瘤的相關因子，例如:特定蛋白酶和酸性條件，從而改變抗原結合位點的結象，從而在局部恢復其原始的靶點結合親和力，以及啟動有效載荷的釋放。這種創新方法有望提高ADC的治療指標。
具有蛋白酶敏感自我掩蔽基團的PDC
Praluzatamab ravtansine是一款含有微管抑制劑DM4和抗CD166抗體的PDC。而CX-2029是一種具有MMAE有效載荷的抗CD71 PDC，。
具有pH反應性抗原結合位點的PDC
腫瘤組織的pH=6.0-6.8，通常比大多數健康組織要略偏酸性。由於抗原結合位點的可逆性的結構變化，pH值的差異可以用於使PDC有條件的啟動，將弱鹼性組氨酸殘基結合到抗體的結合區域，是一種常見的賦予這種pH依賴性啟動PDC的方法。
總之，PDC在靶向抗原方面具有很大的前景，但使用PDC有效的特定癌症的種類仍然需要確定。
免疫刺激的ADC（ISAC）
ISAC可以透過啟動免疫系統來增強針對癌症的免疫反應。與攜帶有細胞毒殺性有效載荷的傳統ADC相比，ISAC具有以下的優勢：
- ISAC所引發的抗腫瘤反應，能夠針對多種與腫瘤損傷的相關分子DAMPs
- ISAC所誘導的免疫刺激不僅能夠啟動抗原呈遞細胞，還可以啟動其他腫瘤浸潤的免疫細胞，例如T細胞；
- ISAC能夠誘發貫穿整個細胞免疫反應的免疫記憶的效應，從而提供持久的抗腫瘤效果，並可以減少癌症復發的風險。
具有TLR7/TLR8/TLR9激動劑有效載荷的ISAC
在所有的Toll-like receptor (TLR)中，TLR7、TLR8和TLR9是大多數ISAC的主要靶點，這些體內TLR的啟動會促進了抗原呈遞細胞對腫瘤相關DAMPs的呈現，進而啟動先天和適應性免疫反應產生抗腫瘤的作用。
具有STING激動劑有效載荷的ISAC
暴露於來自微生物病原體和/或是垂死腫瘤細胞的外源性DNA時，cGAS-cGAMP-STING的訊號通路會被啟動，導致第一型干擾素的產生和先天免疫的啟動，誘導T細胞的抗腫瘤免疫反應，以及T細胞浸潤到腫瘤。
總之，ISAC所提供的抗腫瘤免疫作用，可以因此減少獲得性抗藥性的風險，以及延緩抗藥性的發生。基於其獨特的作用方式，ISAC有望成為在癌症治療中應對複雜免疫環境的有力武器。
蛋白質降解的ADC（DAC）
DAC主要是靠細胞內的蛋白質降解的機制來靶向特定的蛋白質，其設計理念源自於蛋白降解靶向嵌合體(PROteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)技術。
PROTACs是由蛋白降解靶向嵌合體(PROteolysis-Targeting Chimera, PROTAC)，為標的蛋白降解技術之一，是一個全新的雙功能藥物概念，透過泛素標記誘導降解來清除目標致病蛋白。PROTAC（蛋白質降解藥物）技術有別於傳統小分子抑制劑，不僅能抑制腫瘤生長且造成致病蛋白降解，並可針對現行無法克服之靶點進行藥物開發，可解決現行抗藥性困境。被認為是“不可成藥”的蛋白質成為可能的治療靶點。
然而，DAC面臨的挑戰在於其有效載荷通常具有較高的疏水性，導致整體結構會過度疏水。為了確保足夠的細胞毒殺性，可能需要較高的藥物抗體比（DAR），這反而會進一步加劇其疏水性，從而對這些藥物的藥代動力學和毒性產生不良的影響。因此，開發新型連接子的設計和改良降解劑的分子好來解決這些問題，可能會大大改善DAC在癌症治療中的應用潛力。
雙藥ADC
雙藥ADC是透過整合攜帶了兩種不同的有效載荷，捷合多種細胞毒殺性藥物的作用機制，來解決腫瘤的抗藥性和異質性問題。這種策略可能對異質性腫瘤細胞群和抗藥性癌細胞群表現出更強的抗癌活性。雙藥ADC作為一種單一療法，有可能引此產生協同效應，同時透過簡化的給藥方案，克服對治療不敏感的癌症患者的抗藥性。
雖然雙藥ADC在克服腫瘤的異質性和抗藥性方面顯示出一定的優勢，但也必須要小心其可能引發的協同毒性。
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