HER2 低表達晚期乳腺癌面臨標準化療療效瓶頸，亟需突破性抗體偶聯藥物（ADC）翻轉預後。
對於長期深耕乳癌治療領域的腫瘤科醫師而言， HER2 低表達（HER2-low：IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）不可手術切除的局部復發或轉移性乳癌，一直是一塊極具挑戰性的治療領地。過往這類患者在晚期一線或後線治療中，主要依賴傳統醫師選擇化療（如紫杉類、eribulin、capecitabine或gemcitabine），但中位無進展生存期（mPFS）往往停留在 6 至 7 個月左右，緩解率亦不盡理想。
隨著首款 HER2-ADC 奠定 HER2-low 治療新標準後，臨床上仍迫切需要療效更優、安全性更可控制的新一代標靶治療方案，特別是間質性肺病( ILD)風險。
新一代 HER2-ADC: SHR-A1811 的作用機制與戰術部署
瑞康曲妥珠單抗透過可裂解四肽連接子與強效 Exatecan 衍生物，發揮高度精準與強烈的旁觀者效應。
瑞康曲妥珠單抗（Trastuzumab rezetecan，研發代號：SHR-A1811）作為新一代的HER2-ADC，其結構設計包含三大部分：精準靶向 HER2 的單株抗體、可裂解的四肽連接子（Tetrapeptide-based cleavable linker），以及搭載高活性的拓撲異構酶 Ⅰ 抑制劑 Rezetecan（屬 Exatecan 衍生物）。主要有：
- 單株隆抗體（Trastuzumab）：
就像是球場上的靈魂中場，擁有精準的傳球視野與導航能力，能在滿場細胞中精準識別並鎖定帶著 HER2 標記的腫瘤細胞。
- 高活性載藥Payload（Rezetecan）：
則是禁區內的頂級神鋒，一旦接到傳球並深入敵方禁區，就能以極高殺傷力的臨門一腳（抑制 Topoisomerase I 導致 DNA 單雙鏈斷裂）徹底摧毀癌細胞。
- 旁觀者效應（Bystander Effect）：
傳統 ADC 藥物如果沒能精準傳到位，攻擊力就只限於被標記的對象；但 SHR-A1811 具備強烈的旁觀者效應，就像球場上的世界級遠射，當 Payload 在細胞內釋放並透過細胞膜滲透時，其產生的衝擊波會直接波及周圍那些 HER2 表達極低、甚至完全沒有 HER2 標記的「鄰近癌細胞」，實現無死角的全場火力覆蓋。
HORIZON-Breast06 嚴謹的三期臨床試驗設計
HORIZON-Breast06 採用隨機、開放標籤、多中心對照設計，聚焦於化療初治及跨荷爾蒙受體狀態的全人群。
HORIZON-Breast06 研究共納入中國的 73 家中心、551 例 HER2 低表達不切除局部復發或轉移性乳癌患者。
- 入組條件與前線限制：
晚期/轉移階段既往化療不超過 1 線；荷爾蒙受體陽性患者必須既往接受過荷爾蒙治療。基線數據顯示，初次化療（Chemo-naïve）患者高達 81.5%；荷爾蒙受體陽性占 73.0%（其中 64.8% 既往接受過 CDK4/6 抑制劑治療）。
- 隨機分組（1:1）：
- 試驗組（n=277）： 瑞康曲妥珠單抗 6.4 mg/kg，Q3W 靜脈給藥。
- 對照組（n=274）： 研究者選擇的化療（TPC），包括紫杉類、、eribulin、capecitabine或gemcitabine。
- 共同主要終點： 由獨立評審委員會審查（BICR）評估的初次化療亞組與 ITT 全人群的無進展生存期（PFS）。
卓越的臨床療效：突破性的生存期與客觀緩解率
瑞康曲妥珠單抗展現出極具臨床意義的中位無疾病惡化之生存期（mPFS）改善，顯著降低疾病進展或死亡風險達 73%~75%。在全族群的中位追蹤 18.0 個月的數據中，瑞康曲妥珠單抗展現出了驚人的壓倒性勝率：
評估人群 | 瑞康曲妥珠單抗組 (mPFS) | 醫生選擇化療組 TPC (mPFS) | 危害比 (Hazard Ratio) & 統計學意義 |
初次化療組 (81.5%) | 16.6 個月 | 6.8 個月 | HR = 0.25 (95% CI: 0.19-0.33); P < 0.0001 |
全人群 (ITT Population) | 16.4 個月 | 6.8 個月 | HR = 0.27 (95% CI: 0.21-0.34); P < 0.0001 |
HR 陽性（HR+）亞組 | 16.4 個月 | 6.7 個月 | HR = 0.24 |
評估人群 (BICR 評估) | 瑞康曲妥珠單抗組 (mPFS) | 醫生選擇化療組 TPC (mPFS) | 危害比 (Hazard Ratio) & 統計學意義 |
化療初治亞組 (81.5%) | 16.6 個月 | 6.8 個月 | HR = 0.25 (95% CI: 0.19-0.33); P < 0.0001 |
全人群 (ITT Population) | 16.4 個月 | 6.8 個月 | HR = 0.27 (95% CI: 0.21-0.34); P < 0.0001 |
荷爾蒙受體陽性陽性亞組 | 16.4 個月 | 6.7 個月 | HR = 0.24 |
荷爾蒙受體陰性（三陰性）亞組 | 16.5 個月 | 6.8 個月 | HR = 0.34 |
此外，全人群的客觀緩解率（ORR）在試驗組高達 75.5%（單純化療組僅 41.2%），中位緩解持續時間（DoR）延長至 15.0 個月（單純化療組為 6.8 個月）。截至 2026 年 3 月的數據截止，總體生存期（OS）數據雖尚不成熟，但探索性分析已展現出強烈的生存獲益趨勢（HR = 0.67; 95% CI: 0.48-0.94）。
安全性與毒性管理：血液毒性屬於可控制的，ILD 發生率低
血液學毒性為主要治療相關副作用( TRAE)，但劑量調整後中止率低，且關鍵毒性 ILD 發生率僅 2.5%。
在安全性方面，雖然瑞康曲妥珠單抗組的嚴重等級的TRAE之發生率高於化療組（84.1% vs 67.9%），主要集中在可預期且可控的血液學毒性（如中性白血球減少等），經適當處置與劑量調減（50.4% 患者進行過減量），最終僅有 8.7% 的患者因 TRAE 導致終止治療，整體耐受性良好。
更值得關注的是 ADC 類藥物的副作用-間質性肺病（ILD）。在本試驗中，瑞康曲妥珠單抗組僅 7 例（2.5%） 報告 ILD（包含 2 例 3 級，1 例 4 級，無死亡病例）。對比過往同行研究中約 10%~11% 的 ILD 發生率，此數據展現了極佳的肺部安全性 Profile。
臨床專家觀點與未來展望
HORIZON-Breast06 成功填補了荷爾蒙受體陰性/HER2-低表達之乳癌的臨床空白，開啟 HER2 低表達乳癌多極化治療新時代。
HORIZON-Breast06 試驗成果的發表，對臨床實踐帶來了兩項關鍵啟示：
- 填補 荷爾蒙受體陰性/HER2-低表達之乳癌的治療空白：
對於惡性程度高的「三陰性但 HER2 低表達」晚期患者，以往在一線化療前的晚期隨機對照數據相對有限。本研究在荷爾蒙受體陰性的亞組中跑出了 mPFS 16.5 個月（風險比為0.34）的驚艷成績，提供了強有力的循證醫學依據。
- 改寫 HER2 低表達格局：
過去由 T-DXd 單一龍頭壟斷HER2-低表達之乳癌的治療版圖，隨著 HORIZON-Breast06（瑞康曲妥珠單抗）等優異ADC 數據的登場，正式宣告邁入「百家爭鳴、精準分層」的多元決策時代。
總結而言，瑞康曲妥珠單抗憑藉高達 75% 的風險降低率、超越 16 個月的 mPFS 以及極低的 ILD 發生率，無疑為 HER2 低表達晚期乳癌患者築起了一道堅實的抗癌防線。在未來的臨床應用中，我們期待該藥物能儘速落地，為更多患者帶來長期生存的曙光。
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【重點整理】
- 新藥爆發潮：
自2020年以來已有17種靶向藥物或新適應症獲批，抗體偶聯藥物（ADC）、PAM通路抑制劑與口服SERD全面重塑治療範式。
- 精準生物標誌物：
腫瘤基因檢測、胚系檢測（Germline Testing）及ctDNA液態切片深度融入臨床決策，推動個體化升降階治療。
- 三大亞型突破：
荷爾蒙受體陽性/HER2陰性破解荷爾蒙治療的抗藥，HER2陽性邁向一線強攻，三陰性乳癌迎來免疫聯合ADC的黃金時代。
一、舊戰術的瓶頸與乳癌演進的「防禦進化」
傳統荷爾蒙治療與化療遭遇瓶頸，耐藥機制與腫瘤異質性成為臨床主要挑戰。
在過去的乳癌治療中，我們習慣使用標準的「傳統陣型」，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌依賴芳香化酶抑制劑（AI）或法洛德（Fulvestrant）；HER2陽性乳癌依賴雙標靶（Trastuzumab + Pertuzumab）搭配紫杉類化療；三陰性乳癌則僅能靠單藥化療進行盲目轟炸。然而，腫瘤細胞具備極強的適應力與演進機制：
- 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌亞型：
在荷爾蒙治療壓力下，ESR1 突變率高達40%，且伴隨 PI3K-AKT-mTOR（PAM）通路的異常激活（如 :PIK3CA、AKT1 突變或 PTEN 缺失），導致傳統荷爾蒙治療藥物全面失效。
- HER2陽性乳癌亞型：傳統二線 T-DM1 等藥物對於 HER2 低表達（HER2-low）或抗藥後腫瘤的打擊力道不足。
- 三陰性乳癌亞型：
高異質性且缺乏靶點，使得傳統化療易快速產生耐藥且毒性高，患者預後極差。
二、四大戰術革新與三大亞型的新治療範式
精準標靶、抗體偶聯藥物（ADC）與免疫檢查點抑制劑串聯，實現精準打擊與個體化升降阶。
自2020年以來，17種新獲批藥物或新適應症（包含1種單株抗體、3種ADC、1種ICI、3种PAM通路抑制劑、4种口服SERD、1种HER2 TKI、1种PARP抑制劑及3种CDK4/6抑制劑）重新定義了臨床路徑。
- ADC 的「精準導彈與旁觀者效應」， 就像俄烏戰爭中的海馬斯（HIMARS）導彈：
抗體偶聯藥物（ADC）如:優赫得（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd），利用單株抗體精準識別腫瘤細胞表面的 HER2 受體，內吞後釋放高毒性的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（Topoisomerase I inhibitor）的載藥。其具備的高膜滲透性載荷能穿透鄰近細胞，發揮「旁觀者效應（Bystander Effect）」
T-DXd 就像是具備精準GPS定位的「海馬斯高機動火箭砲」。抗體是導彈頭，精準命中敵軍基地（HER2高表達細胞）；而釋放的化學載荷具備「旁觀者效應」，猶如導彈爆炸產生的衝擊波與破破片，連同周圍掩體內、未顯現目標的散兵（HER2低表達或極低表達細胞）一併消滅。
- 動態監測ctDNA與 Camizestrant 提前介入 ，就像足球場上的「預判攔截（Interception）」
Camizestrant 在 SERENA-6 試驗中，透過監測血漿循環腫瘤 DNA（ctDNA）中的 ESR1 突變，在影像學尚未發現疾病進展（PD）前即提前介入，聯合 CDK4/6 抑制劑換藥。
傳統臨床決策是等影像學看到腫瘤變大才換藥，這就像等對方前鋒已經射門得分才去撲救；而 ctDNA 檢測如同頂級中場傳球預判，在對方意圖發動反擊（ESR1 基因突變剛出現）的當下，直接在半場進行「攔截」，在腫瘤尚未形成實體病灶前就將其攻勢化解。
- 免疫檢查點抑制劑，就像棒球比賽中主審解除「誤判解除」
PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑（如 Pembrolizumab）阻斷腫瘤細胞利用 PD-L1 與 T 細胞的 PD-1 結合所傳遞的抑制信號，恢復 T 細胞對腫瘤的殺傷能力。
癌細胞就像球場上擅長偷走好球帶的狡猾打者，利用 PD-L1 偽裝成「自己人」，欺騙主審（T細胞）判定為壞球（不予攻擊）；Pembrolizumab 則是引入了 VAR 影像輔助判決，直接摘下癌細胞的偽裝，讓主審重新將其三振出局。
- 各亞型臨床治療範式重塑
(1) 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌亞型：荷爾蒙治療抗藥後的精準破局
- PAM 通路抑制劑：
針對PIK3CA、AKT1 突變或 PTEN 缺失，Alpelisib、Capivasertib、Inavolisib 與 Gedatolisib 提供了靶向阻斷的機制。
- 口服 SERD 崛起：
Elacestrant、Imlunestrant、Vepdegestrant 及 Camizestrant 克服了 ESR1 突變的抗藥，全面取代傳統口服荷爾蒙治療單藥。
- ADC 接續後線：
T-DXd（基于 DESTINY-Breast04/06）、Sacituzumab govitecan（SG）及 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）成功拓展至 HER2 低表達與極低表達人群，翻轉了化療順序。
(2) HER2陽性乳癌亞型：一線攻守的範式移轉
- 一線攻勢再升級：
DESTINY-Breast09 證實 T-DXd + Pertuzumab 比起傳統 THP 方案，將 PFS 延長了13.8個月（40.7個月 vs 26.9個月）。
- 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性乳癌雙陽性維持：
PATINA 試驗證實，在 THP 誘導後使用雙標靶 + 荷爾蒙治療 + Palbociclib，可將 PFS 提升至 44.3 個月。
(3) 三陰性乳癌：免疫聯合 ADC 強強聯手
- 早期治癒性治療：
KEYNOTE-522 確立了術前輔助 Pembrolizumab + 化療後續以 Pembrolizumab 輔助治療的新標準（不需篩選 PD-L1）。
- 晚期一線破局：
ASCENT-04/KEYNOTE-D19 證實 Sacituzumab govitecan + Pembrolizumab 相比化疗 + 免疫可以降低 35% 的疾病進展風險，成為 PD-L1 陽性（CPS ≥ 10）患者的新選擇。
三、從經驗醫學走向分子導向的個體化戰術時代
未來乳癌管理將以生物標誌物為核心，兼顧療效、毒性管控與生活品質。
從2020年至今的五年歷程證明，乳腺癌的治療已不再是「一刀切」的時代。隨著分子譜分析、胚系基因檢測及 ctDNA 液態切片的成熟，腫瘤科醫師的角色如同戰術指揮官，能夠根據敵人的基因特徵（BRCA、PIK3CA、ESR1、PD-L1、HER2 階梯表達等），精準調配 ADC、口服 SERD、PAM 抑制劑與免疫療法。
未來的核心課題，將在於如何在治療升階（提高治癒率）與治療降階（減少生活品質損耗）之間取得完美的動態平衡，並克服高價新藥的公平可及性問題，讓每一位乳癌患者都能享受到精準醫療帶來的生存獲益。
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