血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
晚期胃癌治療面臨高異質性與傳統藥物覆蓋率受限的困境，標靶 CLDN18.2 與 T 細胞銜接抗體（T-cell Engagers /簡稱TCE）的結合，正引領新一代精準免疫治療革命。
在臨床腫瘤科診間，晚期胃癌與胃食道交界處腺癌一直是最棘手的戰役之一。過去我們依賴化療，近年則加入了免疫檢查點抑制劑與標靶藥物。然而，胃癌細胞就像變形蟲一樣，具備高度的「異質性（Heterogeneity）」，這意味著同一個腫瘤組織裡，有些癌細胞帶有標靶，有些卻沒有，導致傳統單株抗體常常遭遇瓶頸。
為了解決這個難題，醫學界將目光投向了 CLDN18.2（Claudin 18.2） 這個精準標靶，並結合了近年最火紅的抗體工程技術之新藥物-T-cell Engagers（TCE / BiTE，T 細胞銜接抗體）。這項技術不僅在臨床前研究中展現強大的殺傷力，更已進入台灣各大醫學中心的早期臨床試驗，為晚期胃癌患者帶來全新希望。
傳統標靶的盲點與 CLDN18.2 的崛起
高，無法造福所有胃癌病患。要了解 TCE 的優勢，我們先來認識 CLDN18.2 這個蛋白質：
在正常的胃黏膜組織中，CLDN18.2 乖乖待在上皮細胞之間的「緊密連接（Tight Junctions）」深處，就像躲在防波堤的內側，血液中的藥物根本碰不到它；但當細胞癌化後，結構瓦解，CLDN18.2 瞬間大量翻暴露在癌細胞表面。這讓它成為辨識癌細胞的絕佳特徵。
目前已獲核准的單株抗體 Zolbetuximab，主要是透過抗體依賴性細胞毒殺作用（ADCC）與補體依賴性細胞毒殺作用（CDC）來攻擊癌細胞。但它的使用條件相當嚴苛，通常要求病患腫瘤切片中 CLDN18.2 的染色強度必須達到 ≥ 2+，且涵蓋比例高達 75% 以上。那些「中/低表達」的病患，過去往往被摒除在標靶治療的大門之外。
雙特異性 TCE 的免疫牽線機制
TCE 透過強行拉近 T 細胞與癌細胞，建立免疫突觸，並靠「旁觀者效應」一舉殲滅周圍陰性癌細胞。如果把傳統單株抗體比喻為「標記貼紙」，等待體內巡邏的免疫細胞自己發現敵人的話，那麼 CLDN18.2/CD3 T-cell Engager (雙特異性TCE) 就像是「月老牽紅線，把特警直接銬在歹徒身上」。
想像一下，在連假搶票時的「高雄左營高鐵站」月台，人潮擁擠且混亂：
- 毒殺性 T 細胞（CTLs） 就像月台上武裝齊全的鐵路特警，但有時候眼睛不好，找不到隱藏在人群中的歹徒（癌細胞）。
- TCE 雙特異性抗體 就像一條「雙頭手銬」：一端以高親和力緊緊抓住癌細胞身上的 CLDN18.2；另一端則拉住特警表面微量的 CD3 分子。
這種硬生生的拉近，強制建立了「免疫突觸」。特警（T細胞）完全不需要經過複雜的身份驗證（不依賴 MHC-I 分子），就會立即被活化，現場釋放穿孔素（Perforin）與顆粒酵素 B（Granzyme B），直接在癌細胞上打洞將其打爆。為了避免手銬太過敏感，在月台上把所有特警一下子全部激怒而釀成暴動（即「細胞激素風暴 Cytokine Release Syndrome, CRS」），藥物架構通常將 CD3 端的親和力調低，只有在兩端同時扣緊時才會精準活化。
胃癌腫瘤內部往往混雜著 CLDN18.2 陽性與陰性的細胞。TCE 在活化 T 細胞後，會誘導其大量分泌 IFN-γ 與 TNF-α 等細胞激素。這些免疫因子就像在空間裡施放「擴散型毒氣」，連帶消滅周圍原本沒帶有 CLDN18.2 標記的異質性癌細胞，一舉攻克胃癌腫瘤異質性的天然屏障，這就是能夠突破異質性的「旁觀者效應 (Bystander Killing)」。
臨床代表性藥物與開發進展
多款不同結構設計的 CLDN18.2 TCE 正積極開展臨床試驗，台灣各大醫學中心亦同步參與全球研發步伐。目前全球與台灣的臨床試驗中，有多款針對不同架構優化的 TCE 藥物正在進行 Phase I/Ib 劑量遞增與療效評估：
研發代號 / 藥名 | 結構設計與技術特色 | 目前臨床研發進展 |
AZD5863 | 2+1 架構雙特異性抗體 對 CLDN18.2 具高親和力，對 CD3 採低親和力調控，能大幅降低 Cytokine 釋放風險。 | 全球與台灣多中心（如高醫等）進行中 Phase I/Ib 試驗，評估晚期實體腫瘤（胃癌、胰臟癌）之安全性與療效。 |
AMG 910 | 延長半衰期型 BiTE (HLE-BiTE) 能將腫瘤微環境中的 Treg 從免疫抑制狀態翻轉為免疫增強狀態。 | Phase I 臨床研究開發中。 |
DR30318 | 三特異性 T-cell Engager (52.3 kDa) 同時針對 CLDN18.2、CD3 及人類血清蛋白（HSA），體內半衰期延長至 41.8 小時。 | 臨床前胃癌異種移植模型（Xenograft）顯示能顯著誘導腫瘤消退。 |
臨床應用的挑戰與未來前瞻
平衡「On-target, Off-tumor」毒性是臨床成功關鍵，而聯合免疫檢查點抑制劑則展現出一加一大於二的協同潛力。在臨床推動上，我們必須客觀評估 TCE 的優勢與潛在挑戰：
- 安全性考量（降低 On-target, Off-tumor 毒性）：
由於正常胃黏膜仍有微量的 CLDN18.2，當 TCE 的活化能力極強時，可能帶來胃黏膜損傷、嚴重的噁心、嘔吐或黏膜壞死。目前藥物開發多採用「親和力平衡」或「邏輯閘（Boolean-logic AND-gate）」設計，讓藥物唯有在腫瘤高密度表達處才發揮最大威力。
- 拓寬受惠族群（翻轉中/低表達人群）：
因為 TCE 具備極強的細胞毒殺放大效應，臨床前數據證實，即便是在 CLDN18.2 中度或低表達的胃癌細胞中，TCE 依然能精準誘導 T 細胞進行殺傷。這意味著未來不需達到 75% 以上高表達的病患，也有機會接受標靶免疫治療。
- 聯合療法的協同作戰：
目前的發展趨勢是將 CLDN18.2 TCE 與PD-1 免疫檢查點抑制劑 或標準化療（Fluoropyrimidine / Platinum）方案聯合使用。PD-1免疫檢查點抑制劑能防止 T 細胞過度勞累而「耗竭（Exhaustion）」，持續維持 IFN-γ 的強勁分泌，達成一加一大於二的協同抗腫瘤效果。
結語
CLDN18.2 TCE 為晚期胃癌治療帶來劃時代的曙光，期待臨床試驗成果進一步轉化為病患的生存獲益。從單株抗體的發展到雙特異性 T 細胞銜接抗體的誕生，我們看到了精準腫瘤學與免疫工程結合的巨大潛力。透過「強效配對、精準活化、旁觀者殲滅」的三重機制，CLDN18.2 TCE 不僅有機會突破傳統胃癌治療的瓶頸，更能讓更多中低表達的病患獲得救治希望。
身為第一線的腫瘤科醫師，我們正密切關注各大醫學中心進行中的早期臨床試驗數據。期待在不久的將來，這些嶄新的免疫武器能順利通過臨床驗證，正式成為晚期胃癌患者戰勝病魔的堅強後盾。
#CLDN182 #晚期胃癌治療 #胃癌標靶新藥 #T細胞銜接抗體 #TCE #BiTE #雙特異性抗體 #胃食道交界處癌症 #精準免疫治療 #AZD5863 #Zolbetuximab #腫瘤科醫師衛教 #抗癌新希望 #臨床試驗
#台中市全方位癌症關懷協會
#陳駿逸醫師
#陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com