血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
BRAF V600E 突變顯著降低腫瘤的攝取碘能力（OR=5.94），但在臨床反應率與遠期復發率上未達統計學顯著差異；這意味著 BRAF 突變是預測放射性碘抵抗性（RAIR）的分子標誌物，而非宣告 ¹³¹I 治療效能的終點。
甲狀腺乳頭狀癌占所有甲狀腺惡性腫瘤的 90% 以上。對於中高風險以及伴有遠處轉移的患者，全甲狀腺切除術後輔以放射性碘（RAI）治療是消除殘留病灶、降低復發風險的標準路徑。然而，約 15%~20% 患者於術後面臨復發，其中三分之一的復發病灶會逐漸喪失攝碘能力，演變為難治性放射性碘抵抗性（RAIR-DTC），使後續治療陷入困境。
近年來，BRAF V600E 突變在甲狀腺乳頭狀癌中的高檢出率使其成為臨床關注焦點。整合 14 項研究、2890 例患者的綜合姓分析顯示，BRAF V600E 突變體與病灶攝碘功能的喪失高度相關，特別是在復發型甲狀腺乳頭狀癌亞組中此現象更為顯著。然而，悖論在於：該突變並未直接轉化為放射性碘臨床反應率或遠期復發率的惡化。
因此，臨床醫師切不可將 BRAF V600E 突變直接等同於「¹³¹碘治療無效」。對於初診 BRAF 突變的甲狀腺乳頭狀癌 患者，仍應規範執行放射性碘清甲治療；唯有當影像學與分子影像證實存在難治性放射性碘抵抗性時，才需啟動全身性系統化治療。
BRAF V600E 透過持續激活下游 MAPK 訊號通路，下調鈉碘同向轉運體（NIS）及甲狀腺過氧化物酶（TPO）等分化基因的表達，導致細胞膜表面的「碘泵」失去功能，從而誘發難治性放射性碘抵抗性。在正常的甲状腺濾泡上皮細胞中，鈉碘同向轉運體（NIS）就像是球隊裡的「先發控球後衛」，負責精準地將血漿中的「碘離子運送到細胞內部，以完成後續的甲狀腺素合成或放射性的碘打擊。正常情況下，細胞內部的 MAPK 訊號通路是一個受嚴格調控的「戰術教練組」，只有在接獲生長因子訊號時才短暫發號施令。
當 BRAF 基因發生 V600E 點突變時，就如同「戰術教練組」突然失去理智，在場邊無休止地狂吹口哨、下達錯誤指令（MAPK 通路持續過度激活）。這套錯誤的訊號傳導會直接癱瘓後勤系統，迫使細胞核停止生產「先發控球後衛」（NIS 的基因轉錄被嚴重抑制）。最終，球場上的控球後衛全數被撤下且無人補位，導致細胞膜上的「碘泵」完全消失。這就解釋了為何腫瘤細胞陷入了「球隊失去了運球進場能力（喪失攝碘能力）」的困境。然而，只要這群腫瘤細胞還未演變成全盤失控的低分化或未分化狀態，其基本結構依然存在，這也為後續的「再分化（Redifferentiation）戰術」留下了可逆轉的窗口。
BRAF V600E 突變會持續過度激活MAPK 訊號通路 (MEK / ERK)，導致NIS (鈉碘同向轉運體) 基因表達下調，讓細胞膜碘泵功能缺失，造成甲狀腺乳頭狀癌 細胞喪失 131-I 攝取能力 → 誘發難治性放射性碘抵抗性
針對 BRAF V600E RAIR 患者，使用 BRAF 抑制劑聯合 MEK 抑制劑（D+T）的再分化療法能夠重新開啟 NIS 碘泵，使 79.1% 的難治性放射性碘抵抗性患者重獲 ¹³¹碘治療機會。
隨著高通量測序（NGS）技術在細針穿刺細胞學（FNAC）中的普及，甲狀腺癌的診治模式正全面轉向分子病理驅動的個體化醫療。
- 術前診斷與外科決策
分子分型特徵：FNAC-NGS的數據表明，BRAF-like 腫瘤占比超 90%，且表現出更高的侵襲性，其頸部淋巴結轉移率顯著高於RAS-like 腫瘤（58.77% vs. 33.33%）。
2025 版 NCCN甲狀腺癌指引強調，對於細針抽吸不可明確良惡性的結節，BRAF 等基因檢測可提高診斷準確率。在 1~4公分的甲狀腺乳頭狀癌患者中，BRAF 突變狀態可以作為評估手術範圍（如:是否行預防性中央組淋巴結清掃）的重要參考。
- 晚期及新輔助治療突破
再分化逆轉抵抗：2025 ESMO-ASIA 大會公布的研究顯示，針對 BRAF V600E 突變的難治性放射性碘抵抗性甲狀腺癌患者，給予Dabrafenib聯手Trametinib（D+T）治療 30 天後，79.1% 的患者重新出現了新的放射性碘的攝取能力，隨後結合 ¹³¹碘治療獲得了極高的疾病控制率。這好比給疲憊的球隊重新換上了「控球後衛」，重塑了放射性碘打擊的標靶。
局部晚期者使用術前輔助縮瘤：對於侵犯氣管、食道或頸部大血管的局部晚期患者，術前輔助治療Dabrafenib聯手Trametinib 8 週後的腫瘤縮小效應使手術轉化率達到 100%，其中 75% 實現 R0 切除，並顯著提高了喉功能與氣管保留率。
臨床階段 | 分子標誌物應用 | 臨床效益與處置建議 |
術前診斷 (FNAC-NGS) | BRAF V600E / BRAF-like 譜系 | 提高不確定結節診斷率，預測高淋巴結轉移風險 (58.77%) |
外科手術決策 | BRAF 聯合 TERT / TP53 共突變 | 指導 1-4cm 腫瘤的手術範圍，優化中央組淋巴結清掃策略 |
RAI 輔助治療 | BRAF V600E 單一突變 | 不直接停用放射性碘治療；常規甲狀腺清掃，影像學密接監測攝碘狀態 |
RAIR 晚期 / 再分化 | BRAF V600E 陽性的難治性放射性碘抵抗性 | Dabrafenib聯手Trametinib治療 30 天誘發 79.1% 重新攝碘，重開 ¹³¹碘治療窗口 |
重構甲狀腺癌全病程精准管理格局
BRAF V600E 檢測已從單純的诊断與風險評估工具，跨越成為贯穿「術前診斷—外科決策—RAI應答評估—靶向再分化」全病程精準管理的關鍵入口。
綜上所述，BRAF V600E 突變雖會降低甲狀腺乳頭狀癌的碘攝取能力，但絕非 RAI 治療的絕對禁忌證。在臨床實踐中，我們應避免「見 BRAF 突變即放棄碘治療」的過度解讀，亦需警惕其潛在的難治性放射性碘抵抗性風險。
展望未來，隨著多基因 NGS Panel 在細針抽吸樣本中的進一步普及，結合 BRAF、TERT Promoter 及 TP53 等共突變譜系，並融合超聲影像學與人工智慧（AI）模型，我們將能建立更為精準的術前風險預測體系。對於難治性放射性碘抵抗性甲狀腺癌 患者，以 BRAF/MEK 抑制劑-Dabrafenib聯手Trametinib為代表的再分化療法正展現出重塑腫瘤生物學行為的巨大潛力，推動甲狀腺癌診療全面邁入分子分型與精準靶向相結合的新時代。
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