甲狀腺內分泌癌

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   RET 融合基因是肺癌治療中的關鍵變異，找對標靶藥物能為患者爭取更長的疾病控制時間。   在肺癌的精準醫療時代，我們常將腫瘤基因檢測比喻為「破解癌細胞的密碼」。當基因檢測結果顯示為 RET 融合基因陽性的晚期非小細胞肺癌時，過去傳統化學治療的效果往往有限。高選擇性 RET 抑制劑 Pralsetinib（Gavreto）的出現，正是為了鎖定這一特定基因突變所打造的精準武器。   以下我們將深入剖析這項第三期臨床試驗 AcceleRET-Lung (NCT04222972) 的關鍵臨床數據、藥物作用機制，以及藥物後續的市場現況。   當腫瘤基因發生「拼圖接錯」 RET 基因融合會導致細胞內的增殖開關持續開啟，促使癌細胞不斷失控生長。 在非小細胞肺癌中，RET 基因融合約占整體患者的 1% 至 2%。這類基因變異的形成，就像是台積電在進行先進製程封裝時，兩塊完全不同的晶片線路不小心「接錯線」一樣。   原本應該獨立運作的 RET 基因與另一個 partner 基因（如 KIF5B 或 CCDC6）融合在一起，導致細胞內部的蛋白激酶（Protein Kinase）活性被異常永久激活。這就如同車子的油門被死死踩住，引發訊號傳遞鏈持續向下發送指令，促使腫瘤細胞大量增殖與轉移。   傳統化學治療與免疫治療對 RET 陽性肺癌的反應率較低，亟需高度專一的標靶治療。 過去這類患者若接受標準的含鉑雙藥化學治療，或是合併免疫檢查點抑制劑（如 Pembrolizumab），整體療效往往不如其他無特定基因突變的患者。因此，醫學界一直在尋求能精準嵌合 RET 蛋白活性位點的高選擇性小分子抑制劑。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   精準醫療已成為晚期非小細胞肺癌治療的核心動力。過去晚期肺癌患者主要依賴傳統鉑類化療結合免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors），但對於帶有基因突變的患者，標靶治療能夠帶來顯著更優異的生存獲益。在諸多致癌驅動基因中，RET gene fusion（RET 基因融合突變）約占非小細胞肺癌的 1% 至 2%。針對這群患者，近年兩大選擇性 RET 抑制劑（Selective RET Inhibitors）-Selpercatinib與 Pralsetinib的第三期臨床試驗數據相繼問世，徹底改變了臨床治療規範。   RET 基因融合突變如何驅動肺癌？與大腦轉移的嚴峻挑戰 RET 基因融合突變就像是暴走運轉的半導體晶片，持續向癌細胞傳遞瘋狂增殖的訊號。高達 46% 的 RET 融合陽性患者會發生中樞神經系統轉移/腦轉移，成為臨床治療最大的痛點。   如果把我們體內的正常細胞比喻為台積電最先進的晶圓廠，裡面的細胞訊號傳遞系統就像是精密控制的半導體晶片。在正常情況下，晶片運算需要收到指令（配體結合）才會啟動生產線（細胞分裂）。然而，當發生 RET 基因融合突變（RET gene fusion） 時，就像是晶片內部出現了嚴重的短路與線路錯誤，這個「RET 晶片」變成了「無限暴走模式」，不需要任何外部指令，就 24 小時不間斷地向細胞發送「狂暴繁殖」的訊號，最終導致癌細胞肆無忌憚地蔓延成腫瘤。   更為棘手的是，RET 融合陽性晚期非小細胞肺癌患者在整個病程中，終其一生有高達 46% 的機率會發生腦轉移。由於大腦設有特殊的血腦屏障，就像是高科技廠房外的嚴密安全檢查站，傳統化療藥物往往因為分子過大或缺乏選擇性，無法有效穿透屏障進入腦組織，導致大腦成為癌細胞躲避攻擊的「安全避風港」。因此，一線標靶藥物是否具備高的中樞神經通透性，能防範與控制腦轉移，成為腫瘤科醫師評估藥物療效的關鍵指標。   兩大選擇性 RET 抑制劑一線頭對頭數據比較 Selpercatinib 在 Progression-Free Survival (mPFS，無惡化存活期) 與 Overall Response Rate (ORR，客觀緩解率) 展現出極具優勢的數據。對於東亞次族群，Selpercatinib 展現出更為強悍的腫瘤控制力。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   BRAF V600E 突變是甲狀腺乳頭狀癌最主要的驅動基因，也是後線標靶藥物的重中之重。 在臨床實踐中，BRAF 抑制劑（如 PLX4720/Dabrafenib）聯手 MEK 抑制劑（如 Trametinib）雖已打破放射性碘難治療性分化型甲狀腺癌患者（RAIR-DTC）的治療瓶頸，但獲得性抗藥性（Acquired Resistance）始終是腫瘤科醫師在臨床遇到的最大痛點。2026年發表於 Frontiers in Oncology 的最新研究揭示了跨膜糖蛋白 NG2（Neural/Glial Antigen 2，又稱 CSPG4）在 BRAF 突變甲狀腺癌代償性治療抗藥中的關鍵角色，為逆轉標靶藥物抗藥提供了全新的轉化醫學思路。   受體酪氨酸激酶（RTK）代償激活與負回饋解除 腫瘤細胞在 BRAF標靶藥物壓力下發生的「旁路激活」，本質上是一場戰術性的「防守反擊」。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   放射性碘難治療性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC）在既往抗血管標靶治療（VEGFR-TKI）失敗後的臨床處置是極具挑戰。   COSMIC-311 研究探索性亞組分析顯示，無論患者 BRAF V600E 基因狀態為突變型或野生型， Cabozantinib（卡博替尼 / 癌必定/ Cabometyx）均可以顯著延長無進展生存期（PFS），提示 BRAF 的狀態不應限制放射性碘難治療性分化型甲狀腺癌患者的後線治療應用。然而，面對需要追求高的客觀緩解率（ORR）的腫瘤負荷極大患者，雙靶聯合治療（Dabrafenib+ trametinib）亦展現出強大的縮腫瘤優勢。   VEGFR標靶抗藥後的戰術困境與 BRAF基因的判讀 放射性碘難治療性分化型甲狀腺癌患者的跨線處置，需要突破多靶點耐藥與分子預後劣勢的雙重枷鎖。   在放射性碘難治療性分化型甲狀腺癌患者的治療圖譜中，當一線 VEGFR標靶治療（如Sorafenib、Lenvatinib）失守後，腫瘤微環境常呈現極度複雜的代償性血管生成與下游信號通路過度激活。BRAF V600E 突變作為甲狀腺癌最常見的致病基因事件，不僅提示疾病的惡性度高、容易發生侵襲性復發，更常伴隨碘吸收功能的完全喪失。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   BRAF V600E 突變顯著降低腫瘤的攝取碘能力（OR=5.94），但在臨床反應率與遠期復發率上未達統計學顯著差異；這意味著 BRAF 突變是預測放射性碘抵抗性（RAIR）的分子標誌物，而非宣告 ¹³¹I 治療效能的終點。 甲狀腺乳頭狀癌占所有甲狀腺惡性腫瘤的 90% 以上。對於中高風險以及伴有遠處轉移的患者，全甲狀腺切除術後輔以放射性碘（RAI）治療是消除殘留病灶、降低復發風險的標準路徑。然而，約 15%~20% 患者於術後面臨復發，其中三分之一的復發病灶會逐漸喪失攝碘能力，演變為難治性放射性碘抵抗性（RAIR-DTC），使後續治療陷入困境。 近年來，BRAF V600E 突變在甲狀腺乳頭狀癌中的高檢出率使其成為臨床關注焦點。整合 14 項研究、2890 例患者的綜合姓分析顯示，BRAF V600E 突變體與病灶攝碘功能的喪失高度相關，特別是在復發型甲狀腺乳頭狀癌亞組中此現象更為顯著。然而，悖論在於：該突變並未直接轉化為放射性碘臨床反應率或遠期復發率的惡化。 因此，臨床醫師切不可將 BRAF V600E 突變直接等同於「¹³¹碘治療無效」。對於初診 BRAF 突變的甲狀腺乳頭狀癌 患者，仍應規範執行放射性碘清甲治療；唯有當影像學與分子影像證實存在難治性放射性碘抵抗性時，才需啟動全身性系統化治療。   BRAF V600E 透過持續激活下游 MAPK 訊號通路，下調鈉碘同向轉運體（NIS）及甲狀腺過氧化物酶（TPO）等分化基因的表達，導致細胞膜表面的「碘泵」失去功能，從而誘發難治性放射性碘抵抗性。在正常的甲状腺濾泡上皮細胞中，鈉碘同向轉運體（NIS）就像是球隊裡的「先發控球後衛」，負責精準地將血漿中的「碘離子運送到細胞內部，以完成後續的甲狀腺素合成或放射性的碘打擊。正常情況下，細胞內部的 MAPK 訊號通路是一個受嚴格調控的「戰術教練組」，只有在接獲生長因子訊號時才短暫發號施令。 當 BRAF 基因發生 V600E 點突變時，就如同「戰術教練組」突然失去理智，在場邊無休止地狂吹口哨、下達錯誤指令（MAPK 通路持續過度激活）。這套錯誤的訊號傳導會直接癱瘓後勤系統，迫使細胞核停止生產「先發控球後衛」（NIS 的基因轉錄被嚴重抑制）。最終，球場上的控球後衛全數被撤下且無人補位，導致細胞膜上的「碘泵」完全消

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 56 歲男性，於甲狀腺乳突癌，全甲狀腺手術、但術後無放射碘治療後10年後，今年意外發現右上肺葉一顆0.9 cm腫瘤，手術後化驗為甲狀腺乳突癌肺轉移，基因檢測為RET基因（RET fusion）突變。   這是一個非常具有挑戰性但處理方針相當明確的臨床案例。作為腫瘤科主治醫師，面對這位「無並存活期（Disease-Free Interval, DFI）長達 10 年後知單發性肺轉移之復發」、且具有「RET 融合」的甲狀腺乳突癌患者，治療策略的擬定核心在於「精準醫療」與「局部控制」的平衡。   甲狀腺乳突癌整體預後極佳，主要以手術切除、放射碘-131治療及術後促甲狀腺素抑制為主。甲狀腺乳突癌會常見 RET融合性基因突變（如:RET/PTC 變異），這類基因異常會促使癌細胞生長，此變異會導致 RET 酪胺酸激酶持續活化，進而刺激癌細胞不斷增殖與擴散。。RET 基因融合在成人的甲狀腺乳突癌中約占 5%。若腫瘤產生抗藥性或無法被放射碘清除，可透過基因檢測評估是否帶有 RET 變異。高度選擇性的 RET抑制劑（如 Selpercatinib 或 Pralsetinib）能專一性阻斷異常訊號，有效抑制腫瘤生長與轉移。   針對晚期或難治性之RET融合性基因突變甲狀腺乳突癌個案，現有精準醫療可利用標靶藥物（如:RET 抑制劑）來阻斷癌細胞的訊號傳遞，相較傳統治療能帶來更佳的控制效果。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 核心重點： RET 基因變異（突變或融合）是甲狀腺癌的重要驅動因子 。 RET 蛋白是跨膜酪氨酸激酶受體，其異常活化會引發RAS/MAPK 與 PI3K/AKT 路徑，推動腫瘤生長 。 想像 RET 蛋白是一個腫瘤細胞的「油門踏板」。在正常情況下，它受到嚴格控制；但在甲狀腺癌中，這個油門被卡死在「全速前進」的位置，導致細胞瘋狂分裂。   傳統的甲狀腺癌標靶藥物，如:sorafenib、envatinib、vandetanib、 cabozantinib，雖然能抑制 RET，但它們缺乏選擇性 。這些藥物同時抑制 VEGFR 等多種激酶，導致嚴重的全身副作用（如高血壓、手足皮膚反應、腹瀉等），往往需要減量或中斷治療 。  

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師 透過 BRAF、RAS、RET/PTC 與 TERT 突變，精準識別腫瘤的驅動引擎。   我們可以將BRAFV600E基因突變想像成汽車的油門被焊接在「全開」的位置，如此會導致 MAPK/ERK 訊息傳導路徑的持續活化，細胞就像失去煞車的賽車，不斷瘋狂增殖並拒絕分化，最終導致腫瘤細胞表現出侵襲性，如較大的腫瘤尺寸及淋巴結轉移 。   相較於 BRAF 的激進，RAS 基恩突變（NRAS、KRAS、HRAS）則像是維持在「巡航模式」。它們在濾泡型甲狀腺癌中較為常見，通常表現較為溫和，即便活化了 MAPK 與 PI3K/AKT 兩條路徑，臨床上也較少直接與激進特徵相關 。     RET基因重排是由染色體倒位或易位引起的重排，常在年輕甲狀腺癌患者中觀察到 。如果說 BRAF 是油門，而RET基因重排則像是在車體結構上留下了多處缺陷，使其容易出現多發性病灶（multifocality）與淋巴管侵犯 。 TERT 啟動子突變是腫瘤惡化的催化劑，這是預後層面的「死神密碼」。TERT 突變能提升端粒酶活性，導致基因組的不穩定。當它與BRAF V600E同時出現時，兩者會產生協同效應（synergistic effect），使癌症進入「超速惡化」狀態，顯著提升死亡風險與遠端轉移機率 。 突變類型

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   身為腫瘤科醫師，我們常將癌症治療比喻為「拆彈工程」。 在甲狀腺癌的領域中，RET（REarrangement during Transfection）原癌基因就像是一枚被引爆的定時炸彈，其激酶活性的異常增強，驅動了癌細胞的無限增殖與生存 。透過深入了解其機制，我們能從過去的「地毯式轟炸」轉向更精準的「定向狙擊」。   RET 原癌基因編碼一種跨膜的酪胺酸激酶受體 。正常情況下，它負責協調細胞的生長與分化 。然而，在甲狀腺癌中，RET 基因會因為「突變」（Mutations，常見於髓質甲狀腺癌 MTC）或「融合」（Fusions，常見於分化型甲狀腺癌，如:乳突癌而產生異常的恆定活化 。