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治療轉移性食道胃接合部癌的思維

/ 台灣健康新聞, 免疫藥物治療, 全方位癌症關懷協會, 台灣大健康, 台灣癌症大小事, 標靶治療, 標靶藥物, 癌症治療新知, 胃癌 / 作者:

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

食道胃接合部癌（Esophagogastric Junction Cancer, EGJ 癌），指的是發生在食道與胃交界處（賁門附近）的惡性腫瘤。由於其生理位置特殊，這類癌症常兼具食道癌與胃癌的特性，治療上也較為複雜。

 

臨床上最常使用 Siewert 分類法，食道胃接合部癌根據腫瘤中心與接合部的距離分為三類，這直接決定了手術路徑：

Type I（遠端食道癌）： 腫瘤中心位於接合部上方 1–5 公分，通常按食道癌處理。

Type II（典型接合部癌）： 腫瘤中心位於接合部上方 1 公分至下方 2 公分之間，是真正的「賁門癌」。

Type III（近端胃癌）： 腫瘤中心位於接合部下方 2–5 公分，通常按胃癌處理。

 

食道胃接合部癌之初期多無明顯症狀，常被誤認為胃食道逆流。隨著病情進展，可能出現吞嚥困難，最初是固體食物，後來連液體也難以下嚥；體重減輕：因進食減少及癌症消耗導致；胸口或上腹痛：進食後常有悶脹感或燒灼感；嘔吐或反流：食物卡在交接處導致回流。

 

食道胃接合部癌的治療方式與治療策略取決於腫瘤分期與 Siewert 分類：

手術切除：為主要治癒手段。Type I 常需切除食道並重建；Type II 及 III 則可能採近端胃切除或全胃切除。

化學與放射治療：術前輔助同步化放療（CCRT）可以縮小腫瘤，提高手術切除率。

針對晚期或轉移性患者，免疫檢查點抑制劑 (PD-1/PD-L1) 已成為重要的第一線或二線治療選擇。若HER2呈陽性，可使用HER2標靶藥物 Trastuzumab (商品名herceptin/賀癌平)。

 

食道胃接合部癌的五年存活率受分期影響極大，早期發現並接受廣泛切除者可達 35% 以上，但晚期轉移者預後較差。 食道胃接合部癌之促發危險因子，包括有肥胖、胃食道逆流、巴瑞特氏食道 (Barrett’s esophagus)、抽菸及飲酒。若有長期胃食道逆流病史，建議應定期接受胃鏡檢查以監控病變。

 

對所有轉移性食道胃接合部癌癌者均應接受HER2檢測。15%~20%的胃食道接合處癌患者存在有HER2過表達，且HER2陽性腫瘤更常見於胃食管交界處或食管部位。近年來的研究還揭示了一個重要特徵：HER2過表達往往會與PD-L1陽性出現共同表達，如此可營造更為有利的腫瘤免疫微環境，這或許解釋了免疫治療在HER2陽性之食道胃接合部癌中表現出的顯著抗腫瘤活性。

 

在HER2檢測方法的選擇上，免疫組化（IHC）合併螢光原位雜交（FISH）仍然是HER2檢測方法的金標準。IHC 3+直接定義為HER2過表達，IHC 2+則需要進一步行FISH檢測確認。儘管FISH檢測方法需要腫瘤組織標本且存在腫瘤異質性的局限，但其臨床地位依然穩固。二代基因測序（NGS）作為替代方案，與IHC/FISH檢測方法具有較高的一致性，但費用較為高昂、檢測時間較長，且NGS報告的HER2拷貝數擴增與IHC評分之間的相關性並不是太理想。對血液進行NGS檢測雖具有快速、便捷的優勢，但同樣面臨費用問題，更重要的是，ctDNA檢測需要有足夠的腫瘤脫落量才能檢出HER2擴增事件，因此陰性結果不能排除HER2基因擴增的存在。

 

對於HER2陽性之食道胃接合部癌的第一線治療，早在2010年ToGA研究中就確立了HER2標靶藥物 Trastuzumab聯合含鉑類化療的標準地位。在預設的亞組分析中，IHC 3+或IHC 2+/FISH+食道胃接合部癌患者的生存時間延長之受惠更為明顯，與單用化療相比，整體存活時間分別為 16個月與11.8個月，風險比為0.65。

 

KEYNOTE-811研究將既往未接受過治療的於HER2陽性之食道胃接合部癌的第一線治療，患者隨機分配至HER2標靶藥物 Trastuzumab聯合含鉑類化療，加或不加PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab(商品名Keytruda/吉舒達)組。首次中期分析顯示加pembrolizumab組的腫瘤客觀緩解率（ORR）會大幅提升，據此結果讓美國FDA加速核准pembrolizumab的適應症。然而，第三次中期分析揭示了一個關鍵發現：無進展生存期（PFS）和整體存活時間的延長，僅限於PD-L1 CPS≥1的患者群體，這導致藥品說明書進行了相應更新，將HER2標靶藥物 Trastuzumab聯合含鉑類化療加pembrolizumab組的適用範圍限定於該亞組。

 

Zanidatamab（澤尼達妥單抗，商品名：Ziihera）是一種創新的 HER2 雙特異性抗體Zanidatamab（澤尼達妥單抗，商品名：Ziihera）是一種創新的 HER2 雙特異性抗體（澤尼達妥單抗，商品名：Ziihera）是一種創新的 HER2 雙特異性抗體（bispecific antibody），不同於傳統HER2標靶藥物Trastuzumab 只結合HER2的一個位點，Zanidatamab主要作用機轉是能夠同時結合 HER2 蛋白上的兩個不同位點（ECD2 與 ECD4）。強化阻斷 HER2 訊號傳導，抑制癌細胞生長；促進內吞，讓HER2 蛋白從細胞表面進入細胞內降解，以及藉由抗體依賴性細胞毒性（ADCC）等機制，招募免疫細胞攻擊腫瘤。 目前核准之主要適應症為膽道癌，美國 FDA 於 2024 年 11 月加速批准其用於治療既往接受過全身治療、不可切除或轉移性的 HER2 陽性（IHC 3+）膽道癌。

 

在前期開展的非隨機的早期HERIZON-GEA-01研究中，Zanidatamab聯合化療在過去未接受治療的HER2陽性轉移性胃食道癌患者中展現出優異療效，治療有效率高達76%，中位緩解持續時間（mDOR）達18個月，中位疾病控制時間為12.5個月。研究第一部分觀察到96%的患者出現腹瀉，因此方案進行了調整，在第1個療程的前7天強制預防性使用止瀉藥物loperamide每日兩次，並停用化療藥物5-FU推注，經此優化後，後續治療的有效率提升至95%。

 

HERIZON-GEA-01 III期研究將既往未經治療的HER2陽性之食道胃接合部癌患者，隨機分配至HER2標靶藥物 Trastuzumab聯合含鉑類化療組、Zanidatamab聯合化療組、或Zanidatamab聯合化療及免疫治療組，主要終點為疾病控制時間和整體存活時間。結果顯示， Zanidatamab聯合化療組的疾病控制時間顯著優於Trastuzumab聯合含鉑類化療組，整體存活時間也是傾向Zanidatamab聯合化療組的治療方案，但首次中期分析時尚未達到統計學顯著性。Zanidatamab聯合化療及免疫治療組之三藥方案的則在疾病控制時間和整體存活時間兩個研究終點上均顯著優於Trastuzumab聯合含鉑類化療組。似乎Zanidatamab聯合化療及免疫治療組三藥方案在疾病控制時間和整體存活時間的幫助上，獨立於PD-L1狀態，這一發現頗具臨床意義。受惠於強制預防性使用止瀉藥物loperamide的策略，腹瀉雖仍是各組最常見的治療相關副作用件，但很少因此導致治療中斷。

 

總結了當前的HER2陽性之食道胃接合部癌患者之第一線治療：

  1. 對於PD-L1 CPS≥1的患者，推薦的標準方案為HER2雙標靶藥物(Trastuzumab+Pertuzumab)合併PD-1免疫檢查點抑制劑pembrolizumab、FOLFOX化療方案。
  2. 而對於PD-L1 CPS＜1的患者，則為HER2單標靶藥物Trastuzumab合併FOLFOX化療方案。.
  3. 然而， 不論PD-L1表達之狀態，HERIZON-GEA-01的研究數據極具有說服力，Zanidatamab聯合化療及免疫治療之三藥方案有望在獲核准後成為新的一線標準治療選擇。

 

在HER2陽性之食道胃接合部癌患者之第二線治療，當HER2單標靶藥物Trastuzumab第一線治療方案失敗後，繼續使用Trastuzumab、T-DM1以及lapatinib合併太平洋紫杉醇等方案均未能夠改善病患存活率。不分原因歸功於Trastuzumab治療方案失敗後，30%~70%的患者會發生HER2表達丟失的情形。

T-DXd（全名為 Trastuzumab deruxtecan，商品名 Enhertu，中文名「優赫得」）是一種創新的「抗體藥物複合體」（Antibody-Drug Conjugate, ADC），由 第一三共 (Daiichi Sankyo) 與 阿斯特捷利康 (AstraZeneca) 共同研發。

它被醫學界視為 HER2 標靶治療的重大突破，主要作用機轉如下：

1.精準打擊 + 旁觀者效應

T-DXd 的構造包含三個部分：

  1. Trastuzumab如此可以精準辨識細胞表面的 HER2 蛋白。

b.細胞毒殺藥物Deruxtecan，是一種強效的拓撲異構酶 I 的抑制劑，毒性約為傳統化療的數十倍。

c.連接子 (Linker)：讓T-DXd在血液中穩定，進入癌細胞後才會釋放藥物。

 

T-DXd還具有旁觀者效應 (Bystander Effect) 的優勢，當藥物於HER2陽性癌細胞內釋放後，即可以穿透HER2陽性癌細胞的細胞膜，而去殺死鄰近（即使是 HER2 陰性）的癌細胞，使其對「HER2 低表現量」的腫瘤也有效。目前

 

T-DXd的主要適應症如下:

  1. HER2 陽性、HER2 低表現 (HER2-low) 及 HER2 極低表現 (HER2-ultralow) 的轉移性乳癌。
  2. 先前接受過 trastuzumab 治療的 HER2 陽性晚期胃癌。
  3. 具有 HER2 突變的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)。
  4. 2024 年獲准用於所有 HER2 陽性 (IHC 3+) 的晚期實體腫瘤（不限癌種，即「不限癌種治療」）

 

DESTINY-Gastric01研究在日本和韓國的HER2 陽性晚期胃癌患者中，將屬於第三線及以上治療的患者，隨機分配至T-DXd組或研究者選擇的化療組，結果顯示T-DXd在治療有效率、疾病控制時間和整體存活時間方面，相較於研究者選擇的化療組，T-DXd的治療均表現出統計學顯著改善。這一結果隨後在西方族群中也透過DESTINY-Gastric02的研究得到驗證。

 

DESTINY-Gastric01研究的探索性生物標誌物分析提供了T-DXd的治療重要啟示。血漿HER2基因擴增檢測顯示，ctDNA驗出為HER2基因擴增的患者其治療有效率為60.6%，而未驗出者僅為34.2%。此外，血漿HER2高基因拷貝數和校正血漿HER2高基因拷貝數同樣地會暗示會有更佳的治療有效率。

 

2025年發表於《新英格蘭醫學雜誌》的DESTINY-Gastric04研究進一步鞏固了T-DXd的二線治療地位。該研究納入HER2單標靶藥物Trastuzumab第一線治療方案失敗後的患者，通過鑑定確認腫瘤仍為HER2陽性後，隨機接受Ramucirumab（商品名 Cyramza/欣銳擇/雷莫西尤單抗）合併太平洋紫杉醇(Paclitaxel)治療。Ramucirumab合併太平洋紫杉醇治療方案，是目前國際指引中，晚期胃癌或胃食道結合部腺癌在第一線化學治療（含鉑類或氟尿嘧啶）失敗後的標準二線治療選擇。根據大型臨床試驗（如 RAINBOW 研究），合併使用可顯著延長患者的疾病控制時間和整體存活時間。

 

DESTINY-Gastric04結果顯示再延長患者的疾病控制時間和整體存活時間部分，T-DXd的二線治療組均顯著優於對照組之Ramucirumab合併太平洋紫杉醇治療方案。值得注意的是，兩組≥3級治療相關副作用的發生率相近，但T-DXd的二線治療組藥物相關間質性肺病（ILD）和肺炎的發生率較對照組升高，提示臨床應用中需加強衛教和管理。

 

來自日本的真實世界數據，回顧性分析納入101例連續接受T-DXd治療的HER2陽性食道胃接合部癌患者，發現39%的患者在再次切片檢驗時，HER2表達已出現了丟失。在療效方面，HER2表達丟失的患者治療有效率僅為31%，而保持HER2陽性的患者則治療有效率為56%，這些為臨床治療上提供了寶貴的參考。該研究還探討使用T-DXd較低劑量治療（5.4mg/kg，即美國泛瘤種獲批劑量）在老年或體弱之HER2陽性食道胃接合部癌患者中的療效，結果顯示療效並無明顯地下降。安全性分析結果ˋ顯示，藥物相關間質性肺病或肺炎更常見於以下患者：接受較高劑量（6.4mg/kg）治療者、原發灶已切除者以及腫瘤負荷較低者。研究者推測，較低的腫瘤負荷意味著更少的抗體和載荷之細胞毒殺藥穢物被腫瘤“吸收”， 如此可能會增加藥物相關間質性肺病和肺炎的風險。

 

至於HER2中度表達（IHC 2+和FISH-）或是低表達（IHC 1+）食道胃接合部癌患者是否可以受惠於T-DXd較低，目前資料是很有限。DESTINY-Gastric01研究探索性分析發現，HER2中度表達患者的治療有效率為26.3%，疾病控制時間為4.4個月，整體存活時間為7.8個月。好像T-DXd對於HER2中度表達患者，但仍需等待針對標準治療的隨機對照研究來驗證。

 

所以當HER2單標靶藥物Trastuzumab第一線治療方案失敗後，應該對腫瘤再次切片及化驗HER2狀態，若切片不可行則可考慮ctDNA檢測作為替代選擇；T-DXd抗是HER2陽性轉移性食道胃接合部癌患者之第二線治療的有效選擇；對於體弱、老年或高風險患者，T-DXd可以考慮更低劑量（5.4mg/kg）；目前不推薦將T-DXd用於HER2低表達或中等表達的胃食管癌患者。

 

 

而在HER2陽性、手術可以切除或非轉移性的食道胃接合部癌患者，RTOG 1010研究結果表明，並不建議在同步放化療基礎上聯合HER2單標靶藥物Trastuzumab，因該聯合策略未能改善無病生存期。然而，在圍手術期FLOT化療方案基礎上，已有一些值得關注的探索（HerFLOT研究、PHERFLOT研究、PETRARCA研究）。例如，PHERFLOT研究雖然規模較小（31例患者），但圍手術期畫療方案FLOT、合併HER2單標靶藥物Trastuzumab和pembrolizumab，獲得了48.4%的病理完全緩解(pCR）率，在CPS≥10的患者中更是高達63.6%。這對於HER2陽性、手術可以切除或非轉移性的食道胃接合部癌患者的轉化治療上頗具重要性，但明確指出仍需進一步驗證，預計未來數年將有更多相關資料更新。

 

新型小分子標靶藥物、抗體藥物複合體（ADC）、免疫治療、細胞治療、抗體及雙特異性抗體等多種創新藥物，正在食道胃接合部癌領域的蓬勃發展


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