血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
TP53 基因突變是人類癌症中最常見的基因改變之一，超過一半的癌症中均可發現。作為重要的「腫瘤抑制基因」，正常 TP53 可防止受損細胞分裂；若突變的 TP53 不僅無法修復 DNA，還會讓損壞的細胞繼續存活，促進腫瘤發展。當p53發生突變，將使 p53 蛋白失去防禦功能，導致癌細胞不受控生長、增殖、抗藥性增加，且通常預後較差。
過去認為TP53 Y220C 是常見的「不可成藥」之抑癌基因突變之一，約存在於1%的實體癌症中，此突變廣泛存在於多種實體腫瘤中，包括胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。在最易引發癌症的TP53突變中，Y220C突變排在第9位，導致p53蛋白表面形成特定疏水空腔且結構不穩定。Y220C 突變會導致 p53 蛋白不穩定，失去其正常調節細胞週期、DNA修復和細胞凋亡的「抑癌」功能。
TP53 Y220C突變可在p53中產生一個獨特的、可接近並能容納小分子結合的“口袋”。這個獨特的結構恰好為小分子藥物的精准結合提供了可能。也因為此突變在蛋白表面形成獨特的「口袋」結構，藥物研發者（如PMV公司的Rezatapopt、加科思的JAB-30355）設計小分子來結合該部位，穩定突變的 p53 蛋白，使其結構恢復至接近野生型，進而誘導癌細胞死亡。
《新英格蘭醫學》報導的 Rezatapopt的早期臨床試驗PYNNACLE之數據顯示，該藥在針對包括卵巢癌、胰臟癌、乳癌、大腸直腸癌等多種癌症中表現出初步的抗腫瘤活性，治療客觀緩解率達 20%-38%。
PYNNACLE是一項單臂、多中心的早期臨床試驗，收錄了過去曾經接受過多線治療（中位線數為3線）且具備TP53 Y220C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者77例，覆蓋卵巢癌（占比30%）、胰臟癌（占比18%）、乳癌（占比13%）、大腸直腸癌（占比12%）等多種癌種。22例患者還同時攜帶有KRAS突變，多為胰臟癌或大腸直腸癌。
研究採用劑量遞增和劑量優化的設計。患者接受以下8種劑量之一的rezatapopt治療：150 mg、300 mg、600 mg、1150 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg（每日一次），或1500 mg（每日兩次），連續21天為一個治療週期。研究確認的Rezatapopt藥物最大耐受劑量為1500 mg、每日兩次，而進一步基於安全性、療效和藥代動力學資料等考慮，最終推薦用於第二期臨床試驗研究的Rezatapopt劑量為2000 mg、每日一次，隨餐服用。
Rezatapopt的安全性方面，治療期間幾乎所有患者都出現了至少一次的不良事件，多為輕中度。常見的不良反應為噁心和嘔吐，多數可通過對症處理或調整服藥方式（隨餐）緩解。貧血是≥3級中最常見的副作用件。僅有3%的患者因治療相關不良事件停藥，表明藥物的安全性總體可控。
71例患者可評估Rezatapopt的療效。經研究者評估，治療客觀緩解率為20%、中位緩解持續時間為7個月。中位無進展生存期為4.3個月、中位總生存期為11.4個月。此外，14例確認有腫瘤緩解的患者，均為KRAS野生型。在具備TP53 Y220C突變但KRAS為野生型、接受rezatapopt有效劑量範圍治療的患者，治療客觀緩解率為30%，而22例基線KRAS突變的患者，則無一人確認緩解。
Rezatapopt（研發代號 PC14586）是一種目前正處於臨床試驗階段的口服小分子標靶藥物，其開發目的是針對具有特定基因突變的癌症進行治療。
Rezatapopt 的作用機制，因為p53 基因是人體內最重要的抑癌基因之一，負責修復 DNA 或誘導癌細胞凋亡。在超過一半的癌症中，p53 都會發生突變。而Rezatapopt可以再激活突變蛋白，Rezatapopt 專門針對 TP53 Y220C 突變。這種突變會導致 p53 蛋白結構不穩定而失去功能，且Rezatapopt 能夠結合在突變蛋白的特定「口袋」中，幫助其恢復正常的抑癌結構與功能。
由於Rezatapopt針對的是特定基因突變而非特定器官，因此有跨癌種潛力，可用於治療多種帶有 Y220C 突變的晚期實體瘤，包括卵巢癌（目前研究顯示療效顯著，且已獲 FDA 相關討論）、乳癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌等。該藥物之研發目前處於第二期的臨床試驗階段。該藥物最常見的副作用包括天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 和丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 升高（肝功能指標異常）、貧血、血小板減少以及噁心、嘔吐等胃腸道反應。
Rezatapopt用藥需要與食物同服，方可顯著降低胃腸道不適的發生率。且該藥物僅對帶有 TP53 Y220C 突變的患者有效。在開始治療前，患者需要進行基因檢測（如 NGS 次世代基因定序）以確認是否存在此特定突變。
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