血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
HER2 陽性晚期胃癌後線治療的困境與 CD47-SIRP alpha免疫防線的突破口
在臨床治療的日常裡，面對既往接受過抗 HER2 治療（如:trastuzumab）和／或含氟尿嘧啶、鉑類化療後疾病惡化的 HER2 陽性、局部晚期不可切除或轉移性胃癌／胃食道交界處腺癌患者，我們時常深感後線治療的捉襟見肘。目前雖有ramicrumab聯合太平洋紫杉醇、或優赫得（T-DXd）作為重要選擇，但患者的療效仍有明顯的改善空間，亟需探索新的聯合治療策略。
這就像是一場膠著的足球賽，我們的鋒線球員（常規標靶與化療）在面對對手嚴密的後防線時，往往難以持續撕開防備口。此時，我們需要引入全新的戰術板-也就是透過阻斷 CD47-SIRP alpha信號通路來尋求突破。
根據 ASPEN-06 研究的背景，Evorpacept（ALX148）作為一種新型的 CD47 阻斷劑，其分子設計採用高親和力 SIRP alpha 與失活 Fc 結構域融合，目的在降低 CD47 標靶治療相關的血液學副作用。這種機制就像在球場上精準解除了對方後衛的「隱身護盾」，讓巨噬細胞能夠重新辨識、並吞噬腫瘤細胞，為晚期胃癌患者帶來一線曙光。
在深入探討 ASPEN-06 這項多中心、開放標籤、隨機性的2/3期臨床研究的數據前，我們可以借用一個生動的比喻。腫瘤微環境中的 CD47 就如同戰場上的「電子干擾系統」或籃球場上的「非法掩護」，它向巨噬細胞表面傳遞「別吃我」（Don’t eat me）的信號，抑制腫瘤細胞被吞噬。而trastuzumab則像是一枚精準導彈，負責標記目標（引發抗體依賴性細胞吞噬作用，即 ADCP）。然而，單靠導彈有時會受到干擾。此時，Evorpacept 的加入，就像是在俄烏戰局中部署了先進的電子壓制武器，徹底癱瘓了敵方的防空干擾網，使trastuzumab與太平洋紫杉醇、ramicrumab（亦即TRP 方案）形成強大的協同抗腫瘤效應。
根據研究結果顯示，在 ITT（意向性治療）人群中，Evorpacept + TRP 組的客觀緩解率（ORR）達到40.3%，顯著高於 TRP 對照組的26.6%（絕對差值 13.7個百分點）；而在屬於HER2 陽性亞組中，兩組的客觀緩解率更分別達到 54.8% 與 23.1%（絕對差值高達31.7個百分點）。此外，兩組的中位持續緩解時間（DOR）分別為15.7個月對比7.6個月，提示 Evorpacept 聯合TRP 方案治療可改善腫瘤緩解的持久性。這些數據在生存分析的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）數據更新中，也為我們提供了極具價值的臨床參考指標。
雙重生物標誌物富集策略與未來臨床試驗的展望
回顧這項研究的後續事後生物標誌物分析，我們發現精準醫療的下一場革命在於「雙重標誌物」的篩選。正如棒球教練在賽場上依據打者的數據進行精準調度一般，ASPEN-06 研究在探索 HER2 狀態及 CD47 表達的潛在價值時發現：在 HER2 持續陽性且 CD47為高表達的患者中，Evorpacept 聯合治療顯示出更明顯的客觀緩解率及延長疾病控制時間的獲益信號，中位的疾病控制時間分別為19.5對比7.0 個月。這提醒我們，當疾病出現惡化時應該要重新評估 HER2 狀態以及透過 ctDNA 檢測 ERBB2 是否有擴增與 CD47是否有表達，具有非常關鍵的臨床意義。
當然，我們也必須客觀看待本研究的局限性，例如開放標籤設計可能存在療效評估偏倚、新鮮活檢及亞組樣本量較小等問題。但總體而言，分子設計創新與聯合機制創新已經為實體瘤領域探索 CD47-SIRP alpha的阻滯策略奠定了堅實的臨床證據。
結語
綜上所述，ASPEN-06 研究不僅拓寬了我們對 CD47-SIRP alpha之標靶治療的認識，更為 HER2 陽性晚期胃癌患者點燃了持久緩解的希望。面對錯綜複雜的腫瘤免疫逃逸機制，我們需要如同優秀的戰術分析師一般，靈活運用雙重生物標誌物富集策略，為患者量身打造最佳的後線治療組合。期待未來能有更大規模的3期確鑿性研究來支持這一方向，進一步優化我們的臨床決策。
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