陳駿逸醫師的魔法子彈ADC第17集YouTube首播公告:
解讀新英格蘭醫學雜誌的DESTINY-Breast03研究 優赫得治療乳癌新希望(下集)
影片連結: https://youtu.be/KVoBcKJqWA8
2024年01月18日晚上20:00 開始
DESTINY-Breast03試驗是一項3期、多中心、開放標籤、隨機、活性對照的臨床試驗，在HER2陽性、不可切除或轉移性乳癌患者中，對優赫得和T-DM1治療的療效和安全性進行了評估；要求這些晚期或轉移性乳癌患者接受一線Trastuzuma與紫杉醇類化療之聯合治療的治療期間或之後出現疾病惡化，或者在使用含有Trastuzuma與紫杉醇類化療之術前的輔助或是術後輔助治療後6個月內出現疾病惡化。我們以1∶1的比例將患者隨機分組，分別接受優赫得和T-DM1的藥物治療。隨機化利用基於網路的交互系統進行，並根據荷爾蒙受體狀態（陽性或陰性）、既往是否使用pertuzumab的治療情況和是否有內臟轉移疾病做分層。如果患者具備有臨床上穩定的、且過去已經接受過治療的腦轉移的患者則符合納入條件。
如果患者有以下情況，則被排除：
罹患有有症狀的、需要治療的腦轉移；
既往因轉移性疾病接受過HER2 ADC的（包括T-DM1）治療；
有接受過類固醇治療的非感染性間質性肺疾病病史；
篩選時患有無法通過影像學檢查排除的疑似間質性肺疾病。
優赫得的藥物治療是每3周靜脈給藥1次，每次5.4 mg/kg；而T-DM1的藥物治療每3周給藥1次，每次3.6 mg/kg，靜脈給藥。該研究的主要終點是通過獨立審核委員會確定的無進展生存期。關鍵次要終點是總生存期；其他次要終點包括總體緩解率（通過獨立審核委員會確定的完全或部分緩解率）、無進展生存期（透過研究者評估確定）和安全性。而不良事件按照《藥事管理標準醫學術語集》（Medical Dictionary for Regulatory Activities）23.0版編碼，根據美國國立癌症研究所（National Cancer Institute）《不良事件通用術語標準》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）5.0版進行分級。設置一個獨立裁定委員會評估所有潛在的間質性肺疾病或肺炎病例；確診病例按照方案規定的指導原則接受治療。
在2018年7月20日至2020年6月23日期間，該項研究於15個國家的169個研究中心，總共收錄了524例HER2陽性轉移性乳癌患者。總共261例患者被隨機分配接受優赫得的藥物治療，263例接受T-DM1的藥物治療。兩組的人口統計學和基線疾病特徵是相似的，這些特徵可基本代表全部HER2陽性乳癌人群。共計優赫得治療組有130例患者（49.8%）和T-DM1治療組有123例患者（46.8%）既往因轉移性疾病接受過一線治療（不包括荷爾蒙治療）；分別有62.1%和60.1%的患者接受過pertuzumab的治療。優赫得治療組有62例患者（23.8%）、T-DM1治療組有52例患者（19.8%）報告有穩定的腦轉移。在優赫得和T-DM1的藥物治療組中，中位追蹤持續的時間分別為16.2個月（範圍，0～32.7）和15.3個月（範圍，0～31.3）。
在通過獨立審核委員會確定的無進展生存期，優赫得的藥物治療的好處明顯優於T-DM1的藥物治療。在優赫得組和T-DM1的藥物治療組中，中位無進展生存期分別為未達到和6.8個月。12個月時，在優赫得和T-DM1的治療組中，通過獨立審核委員會確定的為生存並且無疾病進展的患者其百分比分別為75.8%和34.1%；疾病惡化或全因死亡的風險比為0.28。在優赫得組和T-DM1的治療組中，研究者判定的中位無進展生存期分別為25.1個月和7.2個月（風險比為0.26；亞組分析結果證實，在所有亞組（包括根據既往接受治療的線數定義的亞組）中，在無進展生存期（通過獨立審核委員會審核判定）方面，優赫得的治療帶給患者的好處明顯地優於T-DM1治療組。優赫得組和T-DM1的治療組在既往未接受過治療或者接受過一線治療的患者中，以及既往接受過二線以上治療的患者中，疾病惡化或全因死亡的風險比分別為0.33和0.28。
根據荷爾蒙受體狀態、既往是否使用pertuzumab治療的情況，和有無內臟轉移疾病分層的意向治療人群（也就是所有接受隨機分組的患者）中，通過獨立審核委員會審核判定的無進展生存期的Kaplan-Meier估計值。在優赫得組和T-DM1的治療組中，中位無進展生存期分別為未達到和6.8個月；12個月時無進展生存的患者的估計百分比分別為75.8%和34.1%。
期中分析資料截止時，在優赫得組和T-DM1的治療組中，12個月時生存的患者百分比分別為94.1%和85.9%。治療組間的差異未達到預設的顯著性閾值（死亡的風險比為0.55）。截至資料截止日期，優赫得治療組之261例患者中的33例（12.6%）和T-DM1治療組的263例患者中的53例（20.2%）發生死亡。在優赫得和T-DM1的治療組患者中，總體治療緩解率分別為79.7%和34.2%。優赫得治療組有42例患者（16.1%）和T-DM1治療組中有23例患者（8.7%）的腫瘤因治療而完全緩解。優赫得治療組有3例患者（1.1%）和T-DM1治療組有46例患者（17.5%）則為疾病惡化；在優赫得組和T-DM1的治療組中，疾病控制率（定義為完全緩解、部分緩解或疾病穩定）分別為96.6%和76.8%。完成試驗治療後，優赫得治療組有78例患者和T-DM1治療組有164例的患者接受了新的全身性抗癌治療。共計43例於試驗期間接受優赫得治療的患者在完成試驗治療之後開始接受T-DM1的治療，30例在試驗期間接受T-DM1治療的患者在完成試驗治療後開始接受優赫得的治療。
優赫得組和T-DM1的治療組的中位治療持續時間分別為14.3個月（範圍，0.7～29.8）和6.9個月（範圍，0.7～25.1）。在優赫得組和T-DM1的治療組中，開始治療後不良事件的發生率相似（分別為99.6%和95.4%）。優赫得組治療組257例患者中有49例（19.1%）和T-DM1治療組的261例患者中有47例（18.0%）發生了嚴重不良事件。優赫得組與T-DM1治療組相比，導致停止試驗治療的不良事件發生率較高（13.6%與7.3%）。在兩組中，3級或更高級別的不良事件發生率是相似（分別為52.1%和48.3%）。
在優赫得組和T-DM1的治療組中，任何級別的藥物相關不良事件發生率分別為98.1%和86.6%，3級或4級藥物相關不良事件發生率分別為45.1%和39.8%。優赫得組中報告的最常見的任何級別的藥物相關不良事件包括噁心（72.8%的患者）、疲勞（44.7%）和嘔吐（44.0%）；在T-DM1治療組中，這些事件的發生率均較低（分別為27.6%、29.5%和5.7%）。優赫得組中有36.2%的患者和T-DM1治療組中有2.3%的患者發生了任何級別的藥物相關的脫髮。在優赫得組中，在開始治療後發生的最常見的3級或4級藥物相關不良事件包括中性顆粒性白血球減少（19.1%）、血小板減少（7.0%）、白血球減少（6.6%）和噁心（6.6%）；在T-DM1治療組中，這些事件的發生率分別為3.1%、24.9%、0.4%和0.4%。在任何一個治療組中，沒有與藥物有關的5級不良事件報告。
獨立裁定委員會評估了所有的潛在間質性肺疾病或肺炎病例，結果發現優赫得組有27例患者（10.5%）（7例發生了1級事件，18例發生了2級事件，2例發生了3級事件），而T-DM1治療組有5例患者（1.9%）（4例發生了1級事件，1例發生了2級事件）發生了藥物相關事件。任何一個治療組均沒有發生4級或5級的這類事件，在資料截止時，大多數患者都恢復了。在優赫得組中，至發生間質性肺疾病或肺炎的中位時間為168天（範圍，33～507），根據裁定委員會的判定，3例患者發生了多起事件（1例患者發生了2起2級事件，1例患者發生了3起2級事件，1例患者發生了1起1級事件和1起2級事件）。而優赫得組有21例患者（8.2%）和T-DM1治療組中有 3例患者（1.1%）因間質性肺疾病或肺炎停止試驗治療。
優赫得組中有6例患者（2.3%）和T-DM1治療組有 1例患者（0.4%）報告了左心室射血分數降低。所有射血分數降低事件均為第2級，除了優赫得中有1例患者的射血分數受損仍然存在之外，其餘均在未採取措施的情況下恢復。另外優赫得組中友1例 患者報告了左心室功能障礙（1級；在未採取措施的情況下恢復）。所有射血分數降低或者有左心室功能障礙的患者均沒有症狀，且無心臟衰竭報告。
在HER2陽性轉移性乳癌患者中，與T-DM1治療組的患者相比，優赫得治療組的患者的疾病進展或死亡的風險較低。優赫得組與T-DM1治療組相比，通過獨立評審委員會審核判定後優赫得組的無進展生存期也顯著較長。12個月時，優赫得組中有75.8%的患者和T-DM1治療組中有 34.1%的患者生存並且無疾病進展（風險比為0.28）。此外根據研究者評估確定優赫得組的中位無進展生存期表明獲益約為1.5年。在關鍵亞組（包括根據荷爾蒙受體狀態、既往使用pertuzumab治療情況、內臟轉移疾病病史、是否存在穩定的腦轉移和既往治療的線數定義的亞組）中，優赫得組所帶來的獲益是一致的。在無進展生存期的所有評估（集中審核、研究者評估和亞組分析）中，風險比表明，與T-DM1治療組相比，優赫得的治療可以讓疾病惡化或死亡的風險降低約70%。
本試驗中T-DM1治療組的的估計中位無進展生存期為6.8個月（通過集中審核判定），比之前EMILIA試驗（在2009—2011年納入患者）中報告的要為短。在EMILIA試驗中， T-DM1治療組的和lapatinib+capecitabine組的中位無進展生存期分別為9.6個月和6.4個月（進展或死亡的風險比為0.65），這些結果導致T-DM1的治療獲批用於治療既往因轉移性疾病接受過trastuzumab和紫杉醇化療治療的患者。在本試驗和EMILIA試驗之間，觀察到的T-DM1治療的療效的差異，可能由於之前pertuzumab的使用差異引起。本試驗中的大多數患者既往都接受過pertuzumab的治療。在EMILIA試驗開展時，pertuzumab是一種試驗藥物。本研究中在T-DM1治療組既往接受過pertuzumab治療的患者亞組和未接受過pertuzumab治療的患者亞組之間，無進展生存的患者百分比並無顯著的差異。值得注意的是，當根據既往治療線數進行分層時，在T-DM1治療組中，與既往接受過二線以上治療的患者相比，既往未接受過治療或者接受過一線治療的患者的中位無進展生存期顯著較長（分別為8.0個月和5.6個月）。
而生存曲線早期分離並持續，表明優赫得組的總生存期有優於T-DM1治療組的趨勢。雖然P值未跨過預設的統計學顯著性閾值；407例患者仍在接受追蹤。優赫得組中幾乎所有患者（96.6%）實現了疾病控制。優赫得組中的腫瘤完全緩解率幾乎為T-DM1治療組的2倍（分別為16.1% 與 8.7%）。在優赫得組的患者中，僅1.1%的為疾病惡化，而T-DM1的治療組中，疾病惡化的比例為17.5%。優赫得組的腫瘤緩解通常迅速，至緩解的中位時間與開始治療後計畫的第一次影像掃描相對應。
在優赫得組和T-DM1的治療組中，開始治療後的不良事件發生率相似（分別為99.6%和95.4%）。優赫得組的安全性與DESTINY-Breast01試驗中觀察到的相似。然而，本試驗中間質性肺疾病和肺炎的發生率在數值上低於其他優赫得組的臨床試驗，未報告有發生4級或5級事件。造成這一差異的原因包括本試驗中患者接受了較早線的治療，以及研究者對這些不良事件的識別率增加。
在DESTINY-Breast01試驗中，間質性肺疾病或肺炎的發生被認為是與優赫得的治療相關的一個重要風險。隨著人們對間質性肺疾病和肺炎的認識不斷加深，間質性肺疾病和肺炎的處置建議被納入DESTINY臨床試驗計畫。本試驗中的大多數藥物相關間質性肺疾病或肺炎事件為1級或2級，僅報告2起3級事件。間質性肺疾病和肺炎的處置推薦對體徵和症狀進行密切監測，以識別潛在的事件，並在任何2級或更高級別的間質性肺疾病或肺炎事件發生後，透過改變劑量、治療和強制性停用優赫得進行積極治療。在優赫得治療組中，因間質性肺疾病或肺炎終止試驗治療占不良事件導致的試驗終的一半以上。除了間質性肺疾病和肺炎之外，在兩個治療組中，因不良事件而終止試驗治療的患者百分比相似。
這些資料表明，在既往接受過trastuzumab和紫杉醇化療的HER2陽性轉移性乳癌患者中，在降低疾病進展或死亡風險方面，優赫得的治療確實優於T-DM1的治療組。
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