其他乳房癌

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   晚期膽道癌症中個人化精準醫療的具體落實的策略，特別是針對肝內膽管癌（iCCA）的核心突變靶點——IDH1在臨床實踐中的關鍵意義： 一、 IDH1 基因突變： IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）突變高度集中在肝內膽管癌中（大約佔 10%-20%），IDH1突變在肝外膽管癌或膽囊癌中極為罕見。這再次印證了膽道癌因維腫瘤的解剖部位不同，其基因特徵具有極大的異質性。   晚期膽道癌症的治療強調「盡早常規檢測IDH1。這是因為標靶藥物雖然目前推薦在晚期膽道癌症的二線治療（即一線化療或免疫失敗後）使用，但為基因檢測需要耗費時間，若能在確診晚期膽道癌症的時就完成檢測，就能為當一線治療出現抗藥後，患者可以即刻無縫銜接後續的治療，避免患者在等待報告期間病情惡化。   然而，IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變本質上是會造成一個「糖代謝途徑」的故障，製造出「癌代謝物」。由於突變的 IDH1 酶會產生一種不正常的代謝產物 —2-HG（2-羥基戊二酸）。當2-HG 在細胞內大量蓄積，會導致廣泛的 DNA 高甲基化，造成表觀遺傳學的改變，進而「鎖死」細胞的分化程序，使細胞維持在原始的、瘋狂增殖的幹細胞狀態，最終引發腫瘤。另外也會誘發代謝異常，進而導致的「免疫逃逸」與「化療的抗藥」，突出了 IDH1 突變對腫瘤周邊環境的破壞。   IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變會打造出免疫的「冷腫瘤」， 高濃度的 2-HG 會直接抑制周圍免疫細胞（如 T 細胞）的活性與增殖，使免疫系統「隱形」，這也是為什麼這類患者單純使用 PD-1/PD-L1 免疫治療效果會往往不佳的原因。且因為代謝的改變而改變了腫瘤細胞的能量供應與解毒機制，使其對傳統的化學治療產生極強的抗藥性。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   免疫治療雖然帶來了新突破，但生存期的延長依然非常有限，接下來的勝負關鍵在於「精準醫療（標靶治療）」的開發與聯合應用。   目前的「天花板」（來自研究TOPAZ-1 與 KEYNOTE-966）： 這兩項國際大型三期臨床試驗，奠定了 「PD-1/PD-L1 免疫抑制劑 + 化療（gemiciabine+ 順鉑）」 作為晚期膽道癌一線標準治療的地位。但，兩者的中位總體生存期落在 12.8 至 12.9 個月 左右。雖然打破了過去單純化療難以突破 1 年的窘境，但對患者而言，13 個月的瓶頸依然沉重。     膽道癌與肝細胞癌肝癌（肝癌）的本質差異： 肝癌通常是由慢性肝炎、肝硬化發展而來，其腫瘤微環境對「免疫 + 抗血管生成」組合（atezolizumab + bevacizumab）反應較好。相反地，膽道癌則具備極高的「異質性」（Heterogeneity），不同部位（肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌）的基因突變圖譜截然不同。這意味著，「一體適用（One-size-fits-all）」的免疫搭配化療很難再大幅拉高整體生存率。   為什麼膽道癌這麼難治？未被滿足的挑戰： 其免疫微環境呈「冷腫瘤」狀態。許多膽道癌屬於免疫抑制型的「冷腫瘤」，間質纖維化嚴重，導致免疫細胞（T細胞）難以滲透。單靠 PD-1/PD-L1 抑制劑配合化療，對部分患者效果不彰。   一線治療後缺乏強力後續（第二線）方案： 一旦一線免疫聯合化療出現抗藥，傳統的二線化療（如 FOLFOX）客觀緩解率極低，亟需高效的後續治療接棒。