細胞治療醫師看外泌體臨床應用的發展性

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師

外泌體是各種細胞類型所分泌的小型之膜結合囊泡，因其臨床應用的潛力而受到廣泛關注。外泌體的直徑為 30 至 100 奈米，外泌體透過在細胞間轉移蛋白質、脂質和 RNA ，讓其在細胞間通訊中發揮至關重要的作用。

外泌體臨床應用及關注的領域包括再生醫學、癌症治療、基因治療和疾病診斷生物標誌物。外泌體廣泛臨床應用在再生醫學中，由於外泌體可以促進組織修復和再生。在癌症治療中，外泌體可以將治療劑直接遞送至腫瘤細胞。在基因治療中，外泌體作為基因傳遞的載體。亦可作為診斷生物標誌物，它們可用於診斷各種疾病。

雖然在外泌體生物學方面已經取得了重大進展，臨床試驗證明了基於外泌體的治療的潛力，但目前如何將外泌體監管，包括外泌體的分離、純化和表徵的標準化之確定和驗證等，都是臨床應用的重大挑戰障礙。所以解決分離、純化和監管標準化方面的挑戰對於它們在臨床實踐中的成功應用至關重要。

外泌體是來自各種細胞類型(包括幹細胞、免疫細胞和癌細胞)所分泌的一種小的膜結合囊泡，這些微小顆粒的直徑在 30 到 100 奈米之間（圖）。

外泌體的大小從 30 到 100 奈米不等，與病毒的大小相當。較大的細胞外囊泡稱為微囊泡(microvesicles)，其大小在 100 奈米至 1 微米範圍內。凋亡小體(Apoptotic bodies)則較大，大小在 1 µm 到 5 µm 之間。相較之下，血小板的尺寸在 1 µm 到 5 µm 範圍內，而細胞則明顯較大，尺寸為 8-12 µm。上圖突顯了從外泌體到細胞的尺寸規模，展示了這些生物成分的層次結構。

近年來由於其潛在的治療應用而引起了廣泛關注。外泌體最初被當作為細胞廢物處理的一種方式，現在發現它在細胞間通訊中起著至關重要的作用，促進細胞間蛋白質、脂質和 RNA 的移轉。目前認為外泌體具有傳遞治療分子、調節免疫反應和促進組織修復的能力。

目前外泌體的臨床應用是廣泛且多面向的。外泌體的最有前景的發展領域之一是再生醫學，其中來自幹細胞的外泌體已經被證明可以促進組織修復和再生。例如，外泌體可以透過促進血管的生成和改善心臟功能來治療心臟疾病，例如心肌梗塞。同樣，外泌體也被研究作為治療神經系統疾病（包括帕金森氏症和阿茲海默症）的治療劑。

外泌體在骨科疾病中的治療應用，借重其傳遞生物活性分子、調節免疫反應和促進組織修復的能力。外泌體在治療骨關節炎、骨質疏鬆症和肌腱受傷等疾病上有潛在的發展性。

外泌體在肺部再生醫學有潛在的潛力。可以仰仗外泌體運送治療物質、調節免疫反應和促進組織修復的能力，對治療慢性阻塞性肺病 (COPD)、肺纖維化和肺癌等肺部疾病有潛在的發展性。

而外泌體治療在眼科領域的潛在應用。藉由外泌體的運送治療物質、調節免疫反應和促進組織修復的能力。目前已經有使用外泌體治療各種眼科疾病（如老年黃斑部病變、糖尿病視網膜病變和青光眼）的臨床試驗和病例報告。

外泌體治療在毛髮再生的目前應用，利用其刺激毛髮生長和改善毛囊功能，作為脫髮潛在治療方法。

由於外泌體具有穿過血腦屏障和將治療劑輸送到特定大腦區域的的獨特特性，所以使用外泌體-奈米顆粒複合物，該複合物結合了外泌體的靶向能力和奈米粒子增強的遞送效率，讓其極具治療腦部疾病的潛力，包括阿茲海默症、帕金森氏症和中風的治療上有潛在的益處。

除了治療潛力之外，外泌體的診斷能力也受到關注。外泌體生物標記已經被發現可以用於協助多種疾病的診斷，包括癌症、神經系統疾病和傳染病等的診斷生物標記。。此外，外泌體已被探索作為將標靶治療藥物遞送至特定細胞或組織的一種手段，從而突破了傳統遞送方法的局限性。目前外泌體衍生的生物標記已經發展用於診斷和監測動脈粥狀硬化，研究者分析了動脈粥狀硬化患者和健康對照者的血漿樣本中的外泌體 RNA 和蛋白質。他們發現動脈粥狀硬化患者其外泌體的 miR-126-3p 和 PD-L1 顯著增加，而外泌體的 miR-145-5p 則是降低。他們利用這些生物標記開發了一種診斷模型，該模型在區分動脈粥狀硬化患者和健康對照組方面表現出很高的準確性。

外泌體在癌症發展和進展中有一定的角色，它們可以主導免疫逃脫和促進腫瘤生長的能力，參與腫瘤的生長、轉移和免疫逃脫。所以癌細胞衍生的外泌體有一定的癌症診斷和治療的生物標記的應用。

以外泌體為基礎的免疫療法在癌症治療中的潛力，更是令人關注。利用外泌體的生物學特性，將遞送載體治療劑（例如 siRNA、miRNA 和蛋白質、化療藥物）遞送至特定細胞的能力。且外泌體在癌症免疫療法有一定的優勢，包括其標靶遞送、低毒性和免疫耐受性的潛力。

外泌體是真皮內的重要信使，會顯著影響纖維母細胞的行為，纖維母細胞負責產生膠原蛋白和彈性蛋白的細胞，而這些蛋白質對於維持皮膚彈性和強度至關重要。外泌體會促進皮膚細胞和纖維母細胞之間的通訊，進而增強膠原蛋白和彈性蛋白的合成，增加真皮脂肪，進而促進皮膚的再生和修復抗衰老能力。如此可以改善皮膚紋理並減少皺紋和細紋。

此外，外泌體也會有助於彈性蛋白的產生，這對於保持年輕和緊緻的皮膚外觀至關重要。而在分子層面上，外泌體透過各種途徑和生長因子發揮其復原作用，特別是 TGF-B。 TGF-B會透過影響細胞生長、增殖和分化，在皮膚修復和恢復中發揮關鍵作用。而外泌體攜帶且將 TGF-B 遞送至皮膚中的目標細胞，觸發特定的信號級聯，改善皮膚結構和功能。此外，外泌體參與調節細胞外基質（ECM），細胞外基質是一種由蛋白質和其他分子組成的複雜網絡，為周圍細胞提供結構和生化支持。它們協助重塑這種基質，這對於傷口癒合和預防疤痕形成尤其重要。

另外，外泌體的抗發炎和免疫刺激作用可能有益於皮膚健康，有助於治療發炎性皮膚病，且能增強皮膚再生。且外泌體抑制了 RANKL 誘導的訊號通，讓其具有成骨特性，也可能有助於臉部骨骼健康，使外觀看起來更年輕。

外泌體作為各種疾病治療劑的巨大潛力，包括癌症、心血管疾病、神經系統疾病和自體免疫疾病。外泌體作為治療劑的好處很多，包括其運送治療物質、調節免疫反應和促進組織修復的能力。臨床前研究和臨床試驗的結果證明了基於外泌體的療法的有效性和安全性，在治療各種疾病方面顯示出良好的前景。

利用間質幹細胞衍生的外泌體在治療各種疾病方面顯示出良好的前景，包括心血管疾病、神經系統疾病和自體免疫疾病。以外泌體為基礎的疫苗開發更是另一個值得發展的領域，在臨床前研究中顯示出有希望的結果

儘管外泌體研究領域已經取得了重大進展，但仍有許多挑戰和不確定性需要解決。例如，分離和純化外泌體的最佳方法仍存在爭議，外泌體載送之貨物的穩定性和生物利用度的部分，需要給予高度關注。

另一個挑戰是難以追蹤給藥後外泌體的命運。外泌體是可以被各種細胞和組織吸收的小顆粒，因此很難追蹤它們的命運和確定其功效。此外，開發追蹤外泌體命運的方法對於了解其作用機制和優化其治療潛力至關重要。此外，圍繞著使用外泌體作為治療劑的監管法規，仍然不斷的在摸索。

以下是筆者對外泌體的療法及其潛在應用的期許:
1. 需要進一步研究以開發標準化和驗證相關外泌體的產品的方法。
2. 外泌體治療的監管框架需要進一步開發和明確。
3. 充分了解外泌體所主導之傳遞的生物機制。
4. 開發追蹤外泌體命運的方法。
5. 索外泌體與其他治療劑的合併使用。
6. 研究及開發利用患者來源的外泌體所進行個體化治療的。
7. 外泌體在再生醫學中的應用
8. 外泌體在基因治療，有無治療一系列遺傳疾病的可行性。
9. 外泌體在疫苗開發與應用包括傳染病和癌症。
10. 外泌體在診斷醫學中的應用，是否可能成為多種疾病的診斷工具。

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