華佗精準醫療論壇 第011集YouTube首播公告:
題目:
神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK)融合性基因突變 極為罕見但很重要的癌症精準治療靶點
影片連結: https://youtu.be/i40BdLAWiqI
2023年12月21日晚上12:00 開始
過去癌症標靶藥物的臨床試驗通常只針對具備有標靶藥物作用的驅動基因突變之某一種癌症類型，而且經測試通過的藥物也通常只會核准於治療該種癌症類型，例如:osimertinib核准於治療EGFR驅動基因突變的非小細胞肺癌。
目前FDA有一種新穎的「不定腫瘤類型治療」核准之適應症，指的是醫界發現有很多不同原發腫瘤來源的癌症類型(例如肺癌、乳癌、大腸癌、肝癌等等)都攜帶有相同(或是非常相似的)癌症驅動基因突變或事都具備有特殊的分子生物標記物，且這些特殊的驅動基因突變會決定癌細胞生物行為的特質，也就是正港的致癌基因，或是可以作為療效評估的生物標記物。而科學家新研發出的標靶藥物(不管是抗體類藥物或小分子的抑制劑等)能夠針對這個特殊驅動基因突變或分子標記物去進行治療。
無論腫瘤原發的位置為何，只要具備有這個特定驅動基因突變或分子標記物，給予相對應的標靶藥物就能發揮治療效果。所以不定腫瘤類型的治療跟傳統的化學治療本質並不相同，主要差異性是在於雖然有些化學治療藥物(例如鉑金類化療)對於許多癌症都會有療效，但是這些化學治療攻擊的目標並非癌細胞所特有，因而很多正常細胞都可能會被化療所誤傷，因此化學治療不能算是一種不定腫瘤類型的治療方法。
而神經營養受體酪胺酸激酶(NTRK) 融合性基因突變癌症的不定腫瘤類型治療
NTRK是ㄧ種細胞膜表面的神經生長因子受體，負責接收神經生長因子的刺激，經由訊息的活化來促使神經細胞的生長發育。
正常健康人其體內的神經系統都會有這個NTRK的基因再發揮正常的生理作用，。然而癌細胞十分聰明，某些癌細胞在癌變的過程中利用所謂基因融和的方式，造成NTRK基因的突變或基因變異，使得癌細胞可以獲得更多的NTRK活性，而更多的NTRK活性有助於癌細胞獲取更多的養分，讓他們生長速度加快，因此就能得到比正常細胞有更好的存活優勢。
會發生這樣融合性基因突變的機制，主要原因是原本在一條染色體上的NTRK基因發生了基因變異，導致基因組的斷裂，並且會與另一條染色體上的其他基因結合，導致染色體重組或基因重組。任何一個基因如果和其他的基因發生了融合性的突變，那麼就會導致癌細胞異常活性，驅動腫瘤的發生。
NTRK是目前被醫界認可的不定腫瘤類型治療的可以用藥的突變基因，包含有NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，NTRL會分別編碼出原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族的TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白。
而NTRK透過突變、剪接變體、TRK的過表達、融合基因等方式來驅動癌細胞的形成。其中NTRK基因融合最為常見，從而驅動癌症的發生。而NTRK的基因融合可以在成人和兒童多種腫瘤類型的患者中發現，但在實體癌症中的確切發生率尚不清楚。在常見的癌症中，包括非小細胞肺癌、大腸直腸癌、乳癌等，發現有NTRK融合性基因突變的發生率都相對較低，大約為 1%–3%，但在一些罕見的癌症中，例如是嬰兒纖維肉瘤，類似於分泌性的乳癌、先天性中胚層腎瘤（細胞型或混合型）等，NTRK融合性基因突變的發生率可以高達90%以上。
NTRK融合性基因突變已成為不定腫瘤類型治療的熱門抗癌靶點之一，因為這是目前在全球首個被發現的不定腫瘤類型治療的可用藥基因，而哪些患者需要檢測是否具備有NTRK融合性基因突變？目前建議對所有晚期成人實體癌症和兒童實體癌症患者進行NTRK 融合性基因突變的檢測，並且根據不同癌種的特性採取不同的檢測平台。
至於何時該檢測NTRK 融合性基因突變？目前建議晚期成人實體癌症和兒童實體癌症患者患者都應該在標準治療前或者治療期間，考慮進行NTRK 融合性基因突變的檢測；而在NTRK 融合性基因突變的檢測發生率高的局部晚期癌症患者應該在進行術前輔助治療前進行NTRK融合性基因突變的檢測。
至於要如何檢測NTRK融合性基因突變的檢測？目前建議使用覆蓋NTRK 基因內含子區域的次世代基因檢測(NGS )DNA panel；或者是以全外顯子組檢測作為NTRK 融合性基因突變的檢測的首要建議，NGS RNA panel或者轉錄組作為NTRK融合性基因突變的檢測的重要補充平台。
而2018年11月27日，美國FDA核准larotrectinib（維泰凱/Vitrakvi/拉羅替尼）可以用於治療具備有NTRK融合性基因突變的局部晚期或轉移性實體癌症的成人和兒童患者。而2019年8月15日，美國FDA核准entrectinib（Rozlytrek/羅思克/恩曲替尼）上市，用於治療具備有NTRK融合性基因突變的局部晚期或轉移性實體癌症的成人和兒童患者。
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