高禾醫院血液腫瘤科 陳駿逸醫師
癌症免疫治療是藉由活化人體的固有免疫系統來識別和消除癌細胞。
但癌細胞會產生抑制蛋白來減輕免疫反應並逃避免疫監視。免疫療法藥物具有阻斷這些蛋白質的能力，從而促進免疫系統有效識別和消除癌細胞。腫瘤免疫療法最重要的意義在於其能夠利用免疫系統的巨大潛力來摧毀癌細胞。與化學療法和放射療法等不加區別地傷害正常細胞和癌細胞的傳統癌症治療不同，免疫療法選擇性地針對癌細胞，並使正常細胞免受傷害。因此，這癌症免疫治療有望成為癌症患者更有效、毒性更小的治療方式。在過去的十年中，許多的臨床前研究和臨床試驗的重點都在強調了適應性和先天免疫系統在胰臟癌免疫治療中的關鍵作用。
雖然免疫治療中的免疫檢查點抑制劑(ICI )徹底改變了部分癌症的治療，但它們在胰臟癌中的療效仍然受到胰臟癌本身特殊的免疫抑制和難以突破的胰臟癌的腫瘤免疫微環境之限制。目前免疫檢查點抑制劑在胰臟癌中的臨床效益很大程度上僅能夠受惠於具有 dMMR、MSI-H 和 TMB 升高的一小部分胰臟癌患者。
而大多數胰臟癌患者對免疫治療缺乏反應的根本原因仍然難以捉摸。目前的看法，單一機制的免疫療法不足以對抗胰臟癌，但透過合理的免疫療法的組合，可以優化現有針對胰臟癌的治療策略，相信可以為胰臟癌患者帶來更大的益處。
最近的生物技術進步導致了直接或間接針對胰臟癌致癌基因 KRAS 有前途的新導向療法出現，包括KRAS小分子抑制劑、針對 KRAS 突變的工程化 TCR之T 細胞和個人化 mRNA 疫苗，已有部分顯示出令人鼓舞的結果。
然而，KRAS 驅動的抗藥性機制的出現是目前發展中的重大挑戰。腫瘤常發生二次突變或活化替代訊號路徑，好來逃避對 KRAS 的抑制，導致治療失敗。未來的臨床研究必須優先考慮克服對KRAS 標靶療法的原發性和後天性抗藥性的策略，例如將KRAS 抑制劑與其他標靶療法或是與免疫調節劑相結合，以實現更持久和有效的反應。
此外，隨著基因定序技術和多組學分析的進步，現在有機會探索胰臟癌中的不同細胞譜系。可以根據患者的生物標記對特定療法產生反應的可能性對患者進行分層，從而實現個體化治療方法。雖然 MSI-H、高 TMB 和 DDR 缺陷等高證據生物標記在預測免疫療法的反應方面已經顯示出正面的效果，但它們的適用性仍然相當有限。
此外，研究人員提出腫瘤源性的癌相關纖維母細胞（CAF）、微生物組和外泌體應該可以作為追蹤胰臟癌免疫治療反應的潛在生物標記。最近的研究表明，患者如果具有較低的中性粒細胞與淋巴細胞比率(N/L ratio)，可能預示著胰臟癌患者對免疫療法的反應會有更好的反應。
但多組學分析和液態切片技術的進步，也促進了潛在生物標記的識別，例如:偵測循環腫瘤 DNA(ctDNA)、免疫細胞譜和特定蛋白質2k7表達，這些都可以用在預測治療反應、監測疾病是否進展、並檢測早期抗藥性跡象。將上述的生物標記策略性地融入臨床實務上面，可以更優化胰臟癌的治療效果和改善患者預後。
然而免疫治療中的免疫細胞治療，似乎可以以舊酒裝新瓶之姿，很好地融合於目前胰臟癌的治療模式。根據發表在2016年一篇關於自體細胞激素(因子)誘導的殺手細胞(CIK)，是否可以改善晚期胰臟癌整體存活率的研究，針對82例預期存活時間超過3個月的晚期胰臟癌患者進行回顧性分析。在所有患者中，57 位晚期胰臟癌正在接受化療，其中有 25 人於化療同時接受CIK的細胞治療。分析結果顯示：於化療同時接受CIK的細胞治療患者的中位總體存活時間為 13.5 個月，而只有單獨化療患者為 6.6 個月（死亡風險比為0.39；95% 信賴區間，0.23 至 0.65；p < 0.001），也就是CIK細胞治療的加入，對於能夠接受化療的晚期胰臟癌患者，可以再幫忙化療減少該類患者因癌症而死亡的風險，高達61%。 6 個月時，化療同時接受CIK的細胞治療患者的存活率為88.9%，而單獨化療組為54.2%；至於12 個月時，化療同時接受CIK的細胞治療患者的存活率為61.1%；而單獨化療組為為12.5%；於18 個月時，化療同時接受CIK的細胞治療患者仍然有高達38.9%的患者存活著，而單獨化療組為4.2%。且化療同時接受CIK的細胞治療患者的疾病控制率為 68.0%，而單獨化療組只有 29.8%（兩組之間具有有統計學上的差異）。而該研究的結論：根據回顧性分析的結果顯示化療同時接受CIK的細胞治療可能會延長晚期胰臟癌患者的存活時間。
台灣於2018年9月6日經由衛生福利部公告「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或管理辦法」修正條文(簡稱特管辦法)，將6種安全性可確定、成效可預期之細胞治療項目(CIK細胞治療即是其中之一)，歸類為特定醫療技術進行管理，預期對台灣的細胞治療發展將產生顯著的影響。其中在特管法中正面表列的「自體免疫細胞治療」(CIK細胞治療即是其中之一)，可以針對經標準治療無效之血液惡性腫瘤、經標準治療無效之第一至第三期實體癌、及第四期實體癌三種適應症，經由醫療機構(包括:高禾醫院)擬訂施行計畫向衛福部申請核准後，由符合施行細胞治療技術之醫師執行，提供病人多一種自費常規治療選擇。而胰臟癌正是目前被核准的適應症之一。
研究也發現腸道益生菌高度多元性的癌症患者，對癌症的標準治療以及免疫療法(包括CIK細胞治療)，都會有顯著較好的治療效果與存活率。因為當個體所需的抗癌益生菌越多，腫瘤微生物環境中的免疫細胞的活性也會越強，當透過自動化微流體生物晶片分析腸道菌叢，而智能化所配對出的個人化益生菌，開始定期服用，將其定植於腸胃道系統，更能提升癌症的標準治療以及免疫療法的治療反應。當人體免疫力越好，免疫細胞與癌細胞的作戰就越強烈，而癌症免疫療法的治療效果就越好。
而免疫學基礎上不斷發展的治療模式，正在從根本上重塑我們的胰臟癌治療方法。創新策略正在臨床應用於各種實體瘤，隨著更多臨床數據的出現，機器深度學習和人工智慧等先進工具的使用，將進一步增強我們對胰臟癌生物學的理解，最終加速更有前景的免疫治療出現。然而將目前較具成效、且符合法規的免疫藥物、CIK免疫細胞治療與個人化益生菌定植的三維免疫治療平台，積極地融合現今的胰臟癌的個體化治療模式，相信應該會帶給患者一線的曙光。
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