血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
本篇專門系統性剖析液態切片中「微量殘留病灶（MRD）」與「腫瘤分數（Tumor Fraction, TF）」如何填補傳統 RECIST 影像學評估與血清腫瘤標記（CEA, CA15-3）的監測時間差，並透過 7 大臨床實戰場景，指引如何將動態分子回應整合至多專科醫療團隊（MDT）決策。
一、傳統腫瘤監測的「情報空窗期」與臨床困境
傳統 RECIST 1.1的影像學評估與血清標記存在著明顯的時間滯後與偵測盲區，迫使臨床醫師在資訊不對稱的狀況下做出了關鍵決策。
在每日的腫瘤科門診，我們最常面對晚期患者極度焦慮的提問：「醫生，這劑藥打進去到底有沒有有效？」然而，現行標準臨床實踐卻常常無法給出即時且精準的答案。
傳統監測癌症手段的致命傷主要體現在以下三點：
- 影像學檢查的「偵測時間差」與模糊判定：
首次 RECIST 複查一般安排在癌症治療後 8 至 12 週。對高度侵襲性、迅速進展的腫瘤（如膽管癌或三陰性乳癌）而言，這 3 個月猶如資訊的真空期。此外，影像報告常給出「病情穩定（Stable Disease,）」的結果，但患者卻伴隨有症狀的惡化；而在免疫檢查點抑制劑應用中，更頻繁出現假性進展（Pseudo-progression）的干擾。
- 血清腫瘤指數（Serum Tumor Markers）的不可靠性：
CEA、CA15-3、CA19-9 等蛋白質標記之血清腫瘤指數極易受到非腫瘤因素（如發炎、肝腎功能不全）干擾，出現偽陽性或偽陰性，臨床上極難單憑標記波動果斷換藥。
- 重複組織切片（Re-biopsy）的高風險與空間異質性：
對於體質虛弱的晚期癌症患者，頻繁進行侵入性組織切片極不現實，且單點切片無法克服腫瘤的空間異質性（Spatial Heterogeneity）。
這就如同在俄烏戰爭的戰場上，傳統影像檢查就像是每隔三個月才由高空偵察衛星傳回一張戰局照片。當前方戰線早已發生劇烈交火或防線突破時，後方指揮官卻只能看著幾週前的舊相片下達指令，往往錯失了最佳的兵力調度與戰務調整時機。
二、 解決方案：腫瘤分數（TF）的生物學機制與 7 大臨床實戰應用
腫瘤分數（Tumor Fraction, TF）代表無細胞 DNA（cfDNA）中循環腫瘤 DNA（ctDNA）的比例，是捕捉腫瘤的總體生物學負荷與動態演化的精準分子指標。
為了填補上述監測缺口，微量殘留病灶（MRD, Minimal/Measurable Residual Disease）與腫瘤分數（Tumor Fraction, TF）的動態監測應運而生。
我們可以把患者血液中游離的 cfDNA（cell-free DNA） 想像成世界棒球經典賽（WBC）滿場大巨蛋裡的總觀眾人數；而腫瘤細胞釋放到血液中的 ctDNA（循環腫瘤 DNA），就是這群觀眾裡穿著客隊球衣的球迷。腫瘤分數（TF, Tumor Fraction） 算的就是這群客隊2k7球迷占全場總人數的「百分比」。
當我們給予有效治療時，就像是客隊戰況大敗、客隊球迷紛紛提早離了場，血液中的 TF 數值隨之驟降，甚至達到TF 的Clearance；反之，若客隊球迷越聚越多（TF 不降反升），即使場外轉播電視（電腦斷層影像）還沒播到關鍵畫面，我們早已知道戰局不妙。
（一） 早期的療效評估、解讀模糊影像與骨轉移監測
情境一：快速建立治療的信心與早期治療反應評估（Early Efficacy Assessment）
在首劑的治療療程後進行Tumor Fraction（TF）的動態比對，能在影像學檢查 RECIST 評估提前數週確立分子學的反應，及時止損或堅定治療方向。
臨床案例：
58 歲轉移性非小細胞肺癌女性，PD-L1 之TPS 10%，接受 Pembrolizumab 聯合含鉑類化療。首次電腦斷層影像檢查安排於首劑的治療療程後第 9 週，但患者於完成第 1 個療程後就極度焦慮。
處置策略：
於治療前（Baseline）建立血液進行基線的Tumor Fraction（TF），並於第 2 個療程給藥前（也就是首劑的治療後第 3 週）再次採血。若Tumor Fraction（TF）顯著地驟降，即可給予醫師與患者強大的藥效確證；若於高惡性度腫瘤（如膽管癌 Cholangiocarcinoma）中發現Tumor Fraction（TF）數值不降反升，可提早安排高解析度影像檢查，及時更換無效方案。
情境二：深度解讀 RECIST評估為穩定的病灶（Stable Disease, SD）
結合Tumor Fraction（TF）的分子學反應（Molecular Response）能將 RECIST 歸類為病灶穩定的患者進行次分層（Sub-stratification），精準預測真實的疾病控制時間。
臨床案例：
61 歲轉移性透明細胞腎細胞癌男性，接受 Nivolumab + Ipilimumab 雙免疫治療。首劑的治療療程後的第 12 週之電腦斷層影像報告顯示腫瘤縮小 12%（RECIST 1.1 評定為 SD）。
實證依據： 參照 Radiohead 研究 數據，同為影像學評估為病灶的穩定的患者：
具備分子學反應（Tumor Fraction（TF）顯著下降）： 中位疾病控制時間未達到可以分析的階段。
無分子學反應（Tumor Fraction（TF）未下降或是上升）： 中位疾病控制時間僅 5.8 個月。此分子資訊能指引醫師決定是維持觀察抑或果斷調整策略。
情境三：無法量化之腫瘤病灶與僅有骨轉移的精密監測
對於缺乏 RECIST評估的可測量病灶（Measurable Lesions）的骨轉移患者，Tumor Fraction（TF）提供了客觀、連續的腫瘤動態量化數值。
臨床案例：
52 歲荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的乳癌患者，僅有骨轉移，CA15-3 處於正常範圍。接受 Pembrolizumab + Capecitabine 治療後，正子攝影檢查連續兩次回報呈現「混合性回應（Mixed Response）」，臨床難以判定病情是否惡化。
決策過程：
動態檢測Tumor Fraction（TF）的變化，首劑的治療療前的基線為 12.9%，首劑的治療療程後的3 個月後為 12.6%，6 個月後為 10.6%。Tumor Fraction（TF）保持高度的平穩，證實整體腫瘤生物學行為處於良好管控中，成功避免因影像結果模糊疑慮而過早放棄有效的治療方案。
（二） 腫瘤的假性惡化辨識、超前預警與降階/升階決策
情境四：辨識免疫治療的假性進展（Pseudo-progression）
當影像檢查出現腫瘤病灶增大或新結節時，Tumor Fraction（TF）的下降或持續呈現陰性，可以成功區分是腫瘤的假性惡化與腫瘤的真實疾病惡化（True Disease Progression）。
臨床案例：
70 歲轉移性的黑色素瘤（Metastatic Melanoma）男性，接受 Nivolumab 免疫治療。首劑的治療療程後的第 12 週之電腦斷層影像報告顯示目標病灶增大 24%，且出現一個新的 8mm 肺結節。
生物學機制：
免疫治療常誘發大量的 T 細胞浸潤（T-cell Infiltration）與腫瘤微環境發炎水腫，導致影像上「腫瘤腫脹」。此時若血液的Tumor Fraction（TF）呈現驟降或低位平穩，提示為腫瘤的假性惡化，可安全地繼續原方案治療，免除誤停有效之免疫治療的風險。
情境五：分子學之超前預警（Lead Time）與寡轉移（Oligometastasis）的精準介入
ctDNA/ Tumor Fraction（TF）顯露惡化，平均領先 RECIST 影像學檢查發現腫瘤惡化，大約2.3 至 5.8 個月，為臨床提供干預的「黃金窗口期」。
實證啟示：
Serena-6 臨床試驗 證實，在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的乳癌患者中，透過 ctDNA的動態監測發先ESR1 基因的突變，在影像學檢查未發現出現腫瘤惡化前提前將荷爾蒙治療轉換為 Camizestrant，帶來了顯著的療效獲益。
臨床案例：
65 歲乳癌抗癌 5 年患者，出現輕微骨痛、但正子攝影檢查無異常發現。液態切片發現 PIK3CA 基因的突變且Tumor Fraction（TF）為 0.4%（分子學之惡阿）。提早進行高精準度的標靶影像檢查，及時發現單一的寡轉移病灶，配合立體定位放射治療（SBRT）後順利控制病情。
情境六：維持治療中的安全停藥評估
連續性地呈現MRD轉陰/ Tumor Fraction（TF）的Clearance（轉陰）可作為免疫治療或長效維持治療，是否停藥之決策的高權重參考指標。
臨床案例：
66 歲非小細胞肺癌患者使用 Pembrolizumab 維持治療 18 個月，腫瘤達 到部分緩解 (PR)，因健保給付限制面臨高昂自費用藥壓力。若連續三次採樣（間隔 3 個月）之連續性地呈現MRD轉陰/ Tumor Fraction（TF）均為陰性，醫師能具備極高信心與患者討論安全停藥；若Tumor Fraction（TF）呈現陽性，則應強烈建議繼續用藥。
情境七：治療的強化（Escalation）與降階（De-escalation）的客觀依據
根據早期之Tumor Fraction（TF）的降幅動態，實施個體化的「加藥（Combine）」或「減藥（Monotherapy）」策略。
臨床案例：
55 歲屬於EGFR 突變非小細胞肺癌女性患者，因擔心副作用極力拒絕 Osimertinib 聯合化療（FLAURA2 模式）。經評估，其基線之Tumor Fraction（TF）為 8.2%，在單藥的 Osimertinib 治療 4 週後Tumor Fraction（TF）快速降至不可偵測（TF Clearance），證實單藥對該個體是高度敏感，無需強行加用化療；反之，若 4 週後Tumor Fraction（TF）還是滯留不降，則應堅決勸導患者接受強化的治療方案。
三、 規範整合：臨床整合黃金法則、決策邊界與 TF 的技術局限
將分子學之監測納入日常實物是需要遵循嚴謹的「四大黃金法則」，並明確劃定其與傳統診斷工具及多學科團隊（MDT）的決策邊界。
（一） 臨床應用四大黃金法則
- 協同、而非取代（Complement, Not Replace）：
Tumor Fraction（TF）絕不能獨立作為更換治療方案的唯一依據，必須與 RECIST 影像學檢查、臨床症狀及理學檢查三者協同比對。
- 必須建立治療前的基線狀態評估：
啟動新療程前，必須採血建立治療前的基線之TF狀態。專家強烈建議基線時採用全面性液態基因剖析（Liquid Comprehensive Genomic Profiling, 如 Guardant360），以同時掌握驅動突變基因的靶點（Driver Mutations）與Tumor Fraction（TF）的基線值。
- 關注動態的趨勢而非單一絕對數值：
評估核心在於動態連續監測Tumor Fraction（TF）的變化百分比（例如：TF 是否下降逾 98%），而非單次抽血的絕對數字。
- 多學科團隊（MDT）的共識決策：
任何基於分子學之超前預警（Pre-radiographic progression）所做的換藥、停藥或局部介入，均應提交至 MDT 腫瘤專家會議進行全盤審核。
（二） 分子學的腫瘤分數（TF）當前的技術局限性
在臨床應用中，我們亦須清醒認識到Tumor Fraction（TF）的監測的現實邊界：
臨床實用性（Clinical Utility）尚待大型三期臨床試驗證實：
除了SERENA-6 等突破性試驗外，目前仍缺乏大規模的前瞻性隨機對照試驗，證明「僅憑Tumor Fraction（TF）的升高即更換治療方案」，是否能夠直接轉化為患者的總體生存期（OS）獲益。
非所有腫瘤均具備可測量化之 ctDNA（ctDNA Non-shedders）：
大約有 10-15% 的晚期癌症患者（特別是腦轉移、腹膜播散或低釋放型腫瘤），血液中 ctDNA 含量極低，基線Tumor Fraction（TF）的是無法量化。
最佳監測Tumor Fraction（TF）的頻率尚未標準化：
目前尚無國際指引統一規定最佳採血時間點。
臨床建議：初始治療期間應該每 2-3 個月檢測Tumor Fraction（TF）一次；對長期病況穩定者（如使用 CDK4/6 抑制劑數年之患者），可適度延長Tumor Fraction（TF）監測的間隔至 4-6 個月。
四、開啟分子學的動態監測引領的精準醫療新頁
MRD 與Tumor Fraction（TF）的動態監測正重塑腫瘤學的診斷範式，將癌症監測從「被動的影像事後確認」推進至「主動的分子學之即時追蹤」。
回到最初的那位晚期癌症患者：「醫生，我的治療到底有沒有效？」
如今，我們不再需要讓患者在焦慮中無助地等待兩、三個月後的影像檢查報告。透過一針靜脈採血，MRD 與Tumor Fraction（TF）的為我們配備了一台精準的分子雷達。它讓我們能早期確證療效、精準辨識腫瘤的假性惡化、為寡轉移爭取寶貴的局部干預窗口，並在適當時候引導安全停藥。
作為臨床腫瘤科醫師，善用這一利器，結合臨床症狀與 MDT 多學科智慧，我們將能跨越傳統影像學的監測盲區，為每一位患者定制真正個體化、即時化的精準抗癌策略。
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