血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
循環腫瘤DNA（ctDNA）作為液態切片的核心標的，正重新定義現代腫瘤學的診斷與治療範式。於2026年 JAMA發表的轉化醫學綜述，系統性地剖析了 ctDNA 從生物學機制、檢測技術到臨床轉化的全貌。本文將以臨床腫瘤科醫師的視角，為同道深入解析這項技術如何解決傳統組織切片（Tissue biopsy）的局限，並在標靶選擇、抗藥監測及微小殘留病灶（MRD）評估中發揮關鍵作用。
- 傳統組織切片的瓶頸與腫瘤異質性的挑戰
傳統組織切片受限於空間侵入性與時效性，難以捕捉動態演化的腫瘤基因組。
在臨床實踐中，我們常面臨病灶難以穿刺、患者體能狀況無法承受侵入性操作，或是取得的組織量不足以進行高通量的次世代基因測序（NGS）的困境。更棘手的是腫瘤異質性（Tumor heterogeneity）-單次單點的組織切片，僅能代表該穿刺點的基因特徵，無法反映全身多處轉移灶的整體突變全貌。
此外，組織基因測序的報告週期通常需要長達 14 天以上，可能延誤急需治療的晚期患者。相較之下，液態切片（Liquid biopsy） 透過分析周邊血液中的游離 DNA（cfDNA） 與循環種瘤DNA（ctDNA），僅需ul4約 7 天即可出爐，且具備微創、可重複採樣的特性，能有效克服空間的異质性，實現即時的分子圖譜繪製（Molecular profiling）。
- 心機制與技術：ctDNA 的生物學特性與檢測瓶頸
正常細胞的凋亡（Apoptosis），就像是大聯盟（MLB）訓練有素的內野手，將球順暢且精準地傳向一壘。切碎 DNA 的過程是非常規律，釋放出的 cfDNA 片段長度是相當整齊，大多落在約 150~200 個鹼基对（bp）的核小體長度。相對地，腫瘤細胞的壞死（Necrosis），就像是剛上場的業餘球員，傳球失誤、亂丟一通。這種無序的酶切，加上腫瘤染色質構象與表觀遺傳的改變，使得腫瘤釋放出的 ctDNA 片段普遍更短、且長度極具異質性。
在血漿中，ctDNA 往往只占總 cfDNA 的極小比例（變異等位基因分數 VAF 常低於 1%）。這就如同在充滿幾萬名觀眾的棒球場中，要聽見某一位特定球迷的吶喊聲。为了精準捕捉這微弱的信號，技術細節至關重要：
- 檢體採集：血清在凝血過程中，白血球會裂解並釋放大量的野生型基因組 DNA，嚴重稀釋 ctDNA 訊號。因此臨床必須優先使用血漿（Plasma）。常规 EDTA 管須在 2~4 小時內離心，若使用專用游离 DNA 保存管（如 Streck 管），則可穩定保存 7 天。
- 分析平台：
- ddPCR：適合已知單一特定位點（如:EGFR T790M）的快速定量，敏感度高。
- 二代基因測序（NGS）：高通量大 Panel 檢測，靈敏度可達 0.01% VAF（相當於在一萬個正常單倍體基因組中檢出一個突變拷貝），能同時涵蓋點突變、插入/缺失、拷貝數變異（CNV）及基因重排。
三、ctDNA 在四大臨床場景的實證應用
從標靶選擇到 MRD 導向的升降階治療，ctDNA 正在改變多項癌症的臨床引。
- 指導分子標靶藥物的選擇
對於無法進行組織切片的患者，血漿 ctDNA 提供了可靠的替代方案。
CodeBreak 100 研究：
在 126 例重度治療之晚期 KRAS p.G12C 突變的非小細胞肺癌患者中，透過血漿 ctDNA 指導使用 Sotorasib，治療客觀緩解率（ORR）達 37.1%，疾病控制率（DCR）達 80.6%。血漿與組織檢測的陽性符合率達 71%，陰性符合率更達 100%，證實血漿 ctDNA 能有效篩選出標靶治療獲益人群。
- 即時監測抗藥性突變與提早干預
連續的 ctDNA 監測能捕捉克隆演化（Clonal evolution），在影像學出現 RECIST 疾病惡化（PD）前發出預警。這就像一場足球聯賽：
傳統影像學就像是裁判在 90 分鐘比賽結束後頒布最終比數，當你看到腫瘤變大，損害已經造成；而連續 ctDNA 的監測就像是助理教練在場邊即時分析數據，在對手（腫瘤）剛更換戰術、形成抗藥性克隆的第 60 分鐘，就提前換上新的防守球員（更換藥物）。
SERENA-6 研究：在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌患者接受一線芳香化酶抑制劑（AI）聯合 CDK4/6 抑制劑期間，每 2~3 個月監測 ESR1 突變。在發現 ESR1 突變但影像學未進展之時，提早更換為口服 SERD 藥物 Camizestrant 聯合手 CDK4/6 抑制劑，使中位無進展生存期（PFS）由 9.2 個月顯著延長至 16.0 個月（HR=0.44）。
- 根治術後微小殘留病灶（MRD）評估與復發預警
根治性手術後，ctDNA 檢出分子復發（Molecular relapse）的時間，較傳統影像學平均可以提前 5.5 至 8.7 個月，為輔助治療贏得關鍵窗口。
CIRCULATE-Japan (GALAXY) 研究（大腸直腸癌）：第三期大腸直腸癌患者術後 4 週的 ctDNA呈現陽性者，復發風險增加 10~12 倍（復發率 61.4% vs 陰性者 9.5%）。ctDNA呈現陽性患者接受輔助化療後 18 個月無病生存（DFS）率可達 61.6%（未接受化療者僅 22.0%）；而ctDNA呈現陰性患者不論是否接受化療，18 個月 DFS 均高於 90%，支持降阶梯治療（De-escalation）的可行性。
DYNAMIC 研究（第二期大腸直腸癌）：證實 ctDNA 指導組成功大幅降低了不必要的輔助化療使用率，且 2 年的無復發生存率（93.5% vs 92.4%）及 5 年總生存（OS）率達到非劣效終點。
IMvigor011 研究（肌層浸潤性膀胱癌）：術後 ctDNA的 MRD 呈現陽性患者接受Atezolizumab之術後輔助免疫治療，中位 DFS 顯著延長至 9.9 個月（對照組 4.8 個月），中位 OS 由 21.1 個月提升至 32.8 個月。
- FDA 已核准的伴隨診斷（CDx）產品現狀
癌症類型 | 批准產品 | 技術平台 | 臨床應用標的 / 目的 |
非小細胞肺癌 | cobas EGFR Mutation Test v2 | PCR | 檢測 EGFR 突變，指導 EGFR-TKI 使用 |
| Guardant360 CDx / FoundationOne Liquid CDx | NGS | 大 Panel 檢測，指導多基因標靶藥物選擇 |
癌症類型 | 批准產品 | 技術平台 | 臨床應用標的 / 目的 |
非小細胞肺癌 | cobas EGFR Mutation Test v2 | PCR | 檢測 EGFR 突變，指導 EGFR標靶藥物使用 |
四、 限制、挑戰與衛政考量：理智面對液態切片的局限
- 腫瘤脫落率差異、微環境盲區及高昂成本，仍是 ctDNA 全面普及的主要障礙。
儘管前景廣闊，臨床醫師在解讀 ctDNA 報告時仍需保持審慎：
- 器官解剖與脫落率的差異：大腸直腸癌、膀胱癌及胰臟癌的 ctDNA 檢出率常超過 50%；然而，由於血腦屏障（BBB）的阻隔，腦膠質瘤（Glioma）患者周邊血中的 ctDNA 檢出率常低於 10%，易出現假陰性。
- 無法反映腫瘤微環境：ctDNA 僅能提供游離核酸資訊，無法評估腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、 PD-L1 表達、基質反應或血管化程度。
- 多癌症早期篩查的假陽性問題：在無症狀人群中，克隆性不確定潛能造血（CHIP）等因素易導致假陽性，目前不宜單獨作為早期篩查工具。
- 醫療經濟學效益：個人化 MRD 檢測（如: tumor-informed 方案）單次費用高昂（約 3,000 至 5,000 美元），頻繁的動態監測會造成極大的醫療負擔。此外，在影像學尚為陰性時僅憑 ctDNA 陽性即提早介入干預，能否最終轉化為 OS 存活率增加的獲益，仍需更多前瞻性 III 的三期臨床試驗驗證。
五、邁向 ctDNA 清除率導向的精準醫療
ctDNA 的清除（ctDNA clearance）正成為評估療效與優化臨床試驗設計的新一代終點。
這項 JAMA 綜述為我們勾勒了液態切片的轉化藍圖。這就像是一場 NBA 籃球賽的精準戰術調度：
過去我們評估療效，只能等打了四節（幾個月後的電腦斷層掃描）看比分；現在透過 ctDNA 清除率（ctDNA clearance），我們能在第一節暫停時（治療初期的分子轉陰），就精準預測哪套先發陣容（治療方案）能贏得最終勝利。
隨著測序技術成本的下降與敏感度的突破，ctDNA 已不再只是組織切片的補丁，而是貫穿腫瘤診斷、標靶選擇、抗藥動態監測及 MRD 降階/升階治療的核心決策工具。作為臨床腫瘤科醫師，理解並合理運用這一工具，將幫助我們在抗癌戰場上取得更早、更精準的戰略優勢。
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