中西醫攜手抗癌

各種益生菌菌株都能夠大量合成胞外多醣，其中僅由乳酸桿菌產生的胞外多醣近年來已獲得GRAS（一般認為是安全的）認證。胞外多醣是由醣核苷酸前體在酵素的作用下所產生的。這些高分子量的碳水化合物成分可以被蛋白質、磷脂質以及一些非碳水化合物成分取代。   益生菌胞外多醣的合成可以透過兩種不同的方式進行，例如:胞外的生物合成途徑和胞內生物合成途徑。Homopolysaccharides經由胞外的生物合成途徑合成，而heteropolysaccharides則經由胞內和胞外的途徑所合成。   在胞外生物合成途徑中，糖分子單體被釋放到細菌的細胞外，然後在糖基轉移酶的作用下，在細胞外聚合，從而合成胞外多醣的聚合物。例如，蔗糖在細菌細胞內還原為葡萄糖和果糖，然後釋放到細胞外進行進一步的酶解。這些殘基隨後在葡聚醣蔗糖酶和果聚醣蔗糖酶的作用下發生聚合，分別轉化為葡聚醣和果聚醣。   在胞內的生物合成途徑中，聚合物在細胞內會進行必要的修飾。糖殘基被轉運到細胞內，轉化為各種單體單元，這些單體單元部分聚合，然後附著在脂質載體膜上，即類異戊二烯。修飾後，單體被釋放到細胞外，並組裝成多醣體。合成的雜多醣相對複雜，其活性取決於多種因素，如酵素、載體和由染色體或質粒來源的基因編碼的轉運蛋白。   寡糖被認為是益生菌的食物來源，從而支持其生長、並調節各種生物活性代謝物的產生。這些寡糖以不可消化的交聯聚合物形式存在於植物中，其差異體現在所連接的單體單元數量和糖基部分的類型上。   一些可用的寡糖包括菊糖、葡萄糖寡糖、寡糖和木寡糖。葡萄糖寡糖對腫瘤的發展具有保護作用。此外，半乳寡糖具有通便的作用，可減輕便秘和腸躁症（尤其是在老年人中）引起的嚴重症狀。   寡糖被認為是益生菌的食物來源，從而支持其生長並調節各種生物活性代謝物的產生。這些寡糖以不可消化的交聯聚合物形式存在於植物中，其差異體現在所連接的單體單元數量和糖基部分的類型上。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師     人體缺乏某些複合性碳水化合物的消化酶，導致部分碳水化合物無法被消化。這個問題可以透過攝取益生菌來解決，益生菌富含有能夠發酵這些未消化碳水化合物的酵素。   在發酵過程中，複合糖會被轉化為一系列短鏈脂肪酸 (Short chain fatty acids/SCFA)、氣體（如甲烷、二氧化碳和氫氣）和能量。因此，宿主細胞獲得了抗菌的活性，並同時利用釋放的能量完成各種代謝的活動。這種發酵反應貢獻了每日 10% 的熱量需求。   其中丁酸鹽(Butyrate)是主要的短鏈脂肪酸，大約佔能量的 60% 至 70%，因此被認為是大腦、結腸和肌肉細胞的燃料來源。此外，這些短鏈脂肪酸在治療抗生素相關腹瀉、大腸癌、發炎性腸道疾病和心臟病等疾病方面也表現出有益作用。   通常，這些化合物稱為揮發性脂肪酸，由 1 至 6 個碳原子的陰離子組成，其中乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽的產生比例較大。雖然短鏈脂肪酸可以從各種來源直接獲得，但其主要來源仍然是腸道中複合碳水化合物所發酵。   根據飲食性質、腸道微生物種群密度和結腸中的轉運時間，腸道中 短鏈脂肪酸 的產量約為每天 500 至 600 mmol。當與唾液乳酸桿菌的亞種 Salicinius等菌株一起施用時，丙酸鹽和丁酸鹽形式的短鏈脂肪酸產量則會顯著增加。此外，益生菌與不同菌株（如:鼠李糖乳酸桿菌）的組合，便可產生大量的短鏈脂肪酸。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   益生菌在宿主細胞的腸道中發酵蛋白質，有助於產生小胜肽、氨基酸、內酯和吲哚，從而改善宿主在各個方面的健康狀況。首先，這些胺基酸透過在發酵過程中誘導所合成的短鏈脂肪酸和其他代謝物（如:吲哚和酚）來發揮作用。   這些代謝產物有助於能量的維持平衡，並增強宿主細胞對各種病原體入侵的抵抗力。其次，胺基酸及其衍生物能夠控制脂質和碳水化合物的代謝。因此，食品和乳製品中使用的許多合成香料，都來自蛋胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸和其他的支鏈胺基酸。最後，這些胺基酸有助於控制各種疾病，例如:D-色氨酸作為一種免疫調節化合物，可以降低過敏反應引起的過度活動。   維生素是人類生長發育所必需的一類物質。由於人類無法合成維生素，因此需要透過飲食來提供，否則可能導致某些類型的維生素缺乏症。益生菌可被視為人類補充維生素的天然平台，從乳製品、動植物產品、胃腸道等分離出來的大多數微生物，都能產生不同的維生素。   我們對大腸桿菌和枯草桿菌等菌株中核黃素的產生進行了廣泛的研究。核黃素是消化系統更好地吸收鐵和吡哆醇所必需的。它還在多種生物氧化和還原反應中作為輔酶黃素單核苷酸和黃素腺嘌呤二核苷酸的前體發揮關鍵作用。核黃素的濃度會因加工技術的變化而變化，暗示乳製品的加工過程存在差異。   研究發現，在發酵乳製品生產過程中，不同菌株的加入會導致其含量增加或減少。此外，雙歧桿菌被認為是B群維生素的來源，尤其是吡哆醇和硫胺素，這些維生素是維持宿主腸道健康所必需的 ，葉酸屬於B群維生素，僅可由植物乳桿菌大量地去生產。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   益生菌能夠在宿主腸道內合成具有生物活性的代謝物，從而幫助我們創造一個能夠消滅潛在致病微生物的身體環境，並增強宿主對有害細菌入侵的抵抗力，從而促進益生菌的生長。   益生菌誘導的免疫調節複合物，可以透過核因子κB(NFKB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等多重途徑，促進不同細胞的分泌。此外，益生菌還能促進免疫細胞的分化，並將免疫細胞釋放到宿主體內。   腸道益生菌菌株，例如:雙歧乳酸桿菌、長雙歧乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、乾酪乳酸桿菌、植物乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌和布拉氏酵母菌，能夠產生一系列的生物活性代謝物，包括蛋白質、碳水化合物、維生素、酵素、寡糖、胞外多醣、短鏈脂肪酸、細菌素和免疫調節化合物。因此，腸道菌叢被人類認為是一種新興獨特治療化合物的來源，可以用於對抗肥胖、微生物感染、代謝失調和宿主免疫相關問題。   下圖展示了益生菌菌株產生的各種生物活性代謝產物，我們將在以下內容中詳細介紹。   益生菌菌株釋出的各種生物活性代謝物。   細菌素(Bacteriocins)是由腸道環境中的有益菌所合成的異質性、低分子量的多胜肽（由20-60個胺基酸殘基組成）。革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都能夠產生這些抗菌的化合物，阻止病原微生物入侵宿主的腸道，進而幫助益生菌建立特定的生態。   每種細菌素在大小、結構、抗菌效力、免疫機制和目標細胞受體方面均具有獨特性。它們無毒性且活性譜較窄。細菌素通常表現有所不同，既可以作為定植肽，也可以作為抗菌（殺死）肽或信號肽。   來自乳酸桿菌的細菌素因為無毒性且安全可靠，引起了食品技術專家的關注，可以用來防止食源性革蘭氏陽性致病菌所造成的食品腐敗。根據所使用的劑量、純化程度、標靶細胞的生理狀態和實驗條件，這些細菌素既可以用來殺菌，也可以抑制細菌。這些作用是因為它們能夠與目標細胞受體結合，從而誘導孔隙的形成、細胞 DNA 的降解，以及抑制肽聚醣(peptidoglycan)的合成。此外，細菌素也可作為抗生素替代品或補充劑。   除了幾種益生菌菌株外，乳酸桿菌、乳球菌、明串珠菌、片球菌和腸球菌都能夠合成大多數不同的細菌素。這些抗菌肽是無色、無臭、無味。這些化合物可以依照其分子量、敏感性、熱穩定性、翻譯後修飾和作用機制分為不同的類別:

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道疾病與腸道菌群有著最直接的關係。中藥可以透過作用於腸道菌群，在各種腸道疾病的治療中扮演關鍵的角色。   大腸激躁症 (簡稱IBS) 是一種功能性腸道疾病，其特徵是排便時或排便習慣改變時，且會反覆腹痛。影響大腸激躁症 發生的因素包括腸道菌叢改變、腸道通透性、腸道免疫功能、內臟高敏感性、腦腸軸作用、心理狀態。   一項統合分析顯示，與對照組相比，大腸激躁症患者的腸桿菌、乳酸桿菌和擬桿菌的數量會增加，而糞桿菌和雙歧桿菌數量則是顯著減少。痛瀉要方在中醫中被認為是治療肝脾失調腹瀉的主要藥物。研究發現中藥方劑之痛瀉要方透過調節腸道菌群來降低腹瀉型大腸激躁症患者的血清素水平。與對照組相比，大腸激躁症患者的的厚壁菌門與擬桿菌門的比例會升高，而使用痛瀉要方治療後厚壁菌門與擬桿菌門的比例會因此降低。最近的研究表明，厚壁菌門與擬桿菌門的比例與大腸激躁症的發生發展密切相關。   痛瀉要方治療還能降低梭菌（Clostridium）的豐度。在腸道中，膽酸經由梭菌的7α脫羥基酶活性轉化為脫氧膽酸，而脫氧膽酸可以增加結腸血清素的合成。此外，痛瀉要方治療能夠顯著增加AKK菌的相對豐度，但AKK菌大腸激躁症中的作用機轉尚不清楚。   另一項研究表明，烏雞丸（一種中藥方劑）透過促進腸粘膜杯狀細胞增殖，改善腸粘膜屏障，緩解大腸激躁症之腹瀉和結腸蠕動紊亂症狀。研究結果表明，大腸激躁症的大鼠體內AKK菌的豐度，會比正常大鼠低20倍，而接受烏雞丸治療後，AKK菌的豐度則會高出234倍。腸粘膜層作為腸道內容物與黏膜表面之間的潤滑劑和生理屏障，大量的AKK菌在維持黏膜層的完整性方面發揮了關鍵作用。然而，烏雞丸促進其生長的機制尚不清楚，有待進一步研究。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道疾病與腸道菌群有著最直接的關係。中藥可以透過作用於腸道菌群，在各種腸道疾病的治療中扮演關鍵的角色。   大腸激躁症 (簡稱IBS) 是一種功能性腸道疾病，其特徵是排便時或排便習慣改變時，且會反覆腹痛。影響大腸激躁症 發生的因素包括腸道菌叢改變、腸道通透性、腸道免疫功能、內臟高敏感性、腦腸軸作用、心理狀態。   一項統合分析顯示，與對照組相比，大腸激躁症患者的腸桿菌、乳酸桿菌和擬桿菌的數量會增加，而糞桿菌和雙歧桿菌數量則是顯著減少。痛瀉要方在中醫中被認為是治療肝脾失調腹瀉的主要藥物。研究發現中藥方劑之痛瀉要方透過調節腸道菌群來降低腹瀉型大腸激躁症患者的血清素水平。與對照組相比，大腸激躁症患者的的厚壁菌門與擬桿菌門的比例會升高，而使用痛瀉要方治療後厚壁菌門與擬桿菌門的比例會因此降低。最近的研究表明，厚壁菌門與擬桿菌門的比例與大腸激躁症的發生發展密切相關。   痛瀉要方治療還能降低梭菌（Clostridium）的豐度。在腸道中，膽酸經由梭菌的7α脫羥基酶活性轉化為脫氧膽酸，而脫氧膽酸可以增加結腸血清素的合成。此外，痛瀉要方治療能夠顯著增加AKK菌的相對豐度，但AKK菌大腸激躁症中的作用機轉尚不清楚。   另一項研究表明，烏雞丸（一種中藥方劑）透過促進腸粘膜杯狀細胞增殖，改善腸粘膜屏障，緩解大腸激躁症之腹瀉和結腸蠕動紊亂症狀。研究結果表明，大腸激躁症的大鼠體內AKK菌的豐度，會比正常大鼠低20倍，而接受烏雞丸治療後，AKK菌的豐度則會高出234倍。腸粘膜層作為腸道內容物與黏膜表面之間的潤滑劑和生理屏障，大量的AKK菌在維持黏膜層的完整性方面發揮了關鍵作用。然而，烏雞丸促進其生長的機制尚不清楚，有待進一步研究。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   腸道疾病與腸道菌群有著最直接的關係。中藥可以透過作用於腸道菌群，在各種腸道疾病的治療中扮演關鍵的角色。   大腸激躁症 (簡稱IBS) 是一種功能性腸道疾病，其特徵是排便時或排便習慣改變時，且會反覆腹痛。影響大腸激躁症 發生的因素包括腸道菌叢改變、腸道通透性、腸道免疫功能、內臟高敏感性、腦腸軸作用、心理狀態。   一項統合分析顯示，與對照組相比，大腸激躁症患者的腸桿菌、乳酸桿菌和擬桿菌的數量會增加，而糞桿菌和雙歧桿菌數量則是顯著減少。痛瀉要方在中醫中被認為是治療肝脾失調腹瀉的主要藥物。研究發現中藥方劑之痛瀉要方透過調節腸道菌群來降低腹瀉型大腸激躁症患者的血清素水平。與對照組相比，大腸激躁症患者的的厚壁菌門與擬桿菌門的比例會升高，而使用痛瀉要方治療後厚壁菌門與擬桿菌門的比例會因此降低。最近的研究表明，厚壁菌門與擬桿菌門的比例與大腸激躁症的發生發展密切相關。   痛瀉要方治療還能降低梭菌（Clostridium）的豐度。在腸道中，膽酸經由梭菌的7α脫羥基酶活性轉化為脫氧膽酸，而脫氧膽酸可以增加結腸血清素的合成。此外，痛瀉要方治療能夠顯著增加AKK菌的相對豐度，但AKK菌大腸激躁症中的作用機轉尚不清楚。   另一項研究表明，烏雞丸（一種中藥方劑）透過促進腸粘膜杯狀細胞增殖，改善腸粘膜屏障，緩解大腸激躁症之腹瀉和結腸蠕動紊亂症狀。研究結果表明，大腸激躁症的大鼠體內AKK菌的豐度，會比正常大鼠低20倍，而接受烏雞丸治療後，AKK菌的豐度則會高出234倍。腸粘膜層作為腸道內容物與黏膜表面之間的潤滑劑和生理屏障，大量的AKK菌在維持黏膜層的完整性方面發揮了關鍵作用。然而，烏雞丸促進其生長的機制尚不清楚，有待進一步研究。  

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   近年來，發現腸道微生物的代謝產物-氧化三甲胺 (簡稱TMAO)，說明了心血管疾病與腸道菌群之間的相互作用。腸道菌群可以產生三甲胺的裂解酶，主要是將飲食中的膽鹼轉化為三甲胺 (TMA)，然後在肝臟中被黃素單加氧酶 (FMOS) 氧化為三甲胺裂解酶 (TMAO)。而三甲胺裂解酶會增加罹患心血管疾病的風險 。   一項研究基於三甲胺裂解酶的生成途徑設計了一種非致命性化合物，能夠抑制腸道菌群產生三甲胺裂解酶。這種腸道菌群的抑制劑，能夠有效降低了膽鹼飲食所引起的三甲胺氧化物（TMAO）水平升高，同時逆轉了膽鹼飲食引起的血小板的反應以及體內血栓形成的增加，研究也發現，使用這些抑制劑的治療可以增加腸道中AKK菌的數量。   中藥黃連，性寒，能夠清熱解毒。在傳統中醫中，黃連用於治療嘔吐、腹瀉、胃部不適和心悸。黃連含有小蘗鹼、黃連鹼、表小蘗鹼、二氫小柏鹼等活性成分，具有抗動脈粥狀硬化、降血脂、改善心肌缺血-再灌注的傷害及保護心臟的功能。一項研究表明，黃連可以減輕APOE基因缺損且餵食高脂肪飲食小鼠所引起的動脈粥狀硬化，同時增加腸道中AKK菌的數量，降低小鼠的內毒血症和各種促發炎激素的表達。此外，黃連還能增加黏液層厚度和緊密連接蛋白的表達。   另一項關於將黃耆與丹參合併使用治療高血壓的研究，結果顯示，透過丹參的治療，血壓穩定下降，自發性高血壓體內失衡的菌群組成得到改善，AKK菌的數量增加，厚壁菌門與擬桿菌門的比例會因此降低。其黃耆與丹參合併使用治療高血壓的機制可能是透過改善腸道菌群的分佈，調節類固醇激素的生物合成、花生四烯酸代謝和色氨酸的代謝來達到。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   肝臟被認為是人體最大的解毒器官，肝臟的疾病包括脂肪肝、肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌。肝臟透過肝門靜脈系統與腸道有密切的關係，腸道菌群在腸肝軸系統的相互作用中扮演著重要角色。大量致病菌和脂多醣 (簡稱LPS) 會經由肝門靜脈而進入肝臟。肝臟中的庫普弗細胞吞噬 LPS後會釋放細胞發炎激素，導致肝功能的損害。 LPS 會進一步增加腸道黏膜的通透性，導致惡性循環。因此，腸道菌群可能成為肝臟疾病防治的新目標。   一項研究發現，在肝病進展的不同階段，腸道菌群的數量和分佈發生了顯著的變化。小鼠模型追蹤了肝病從脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(簡稱NASH)、纖維化，最終發展為肝癌的進程，有助於分析肝病進展過程中腸道菌群的變化。在所有菌種中，餵食高脂肪飲食組中豐度下降最多的是副桿菌屬（Parasutterella spp.）、莫里桿菌屬（Moryella spp.）、副普雷沃菌屬（Paraprevotella spp.）、腸乳桿菌（Lactobacillus intestinalis）和嗜粘菌（A.muciniphila）。這些菌種與血漿、肝臟和糞便中的LPS以及疾病的病理特徵呈顯著的負相關。   而在益生菌對肝癌抑製作用的研究中，小鼠口服益生菌後AKK菌數量會顯著增加。表明了AKK菌的數量與肝病的發生與發展呈現負相關。最近的一項研究發現，大黃的萃取物可以透過調節腸道菌群來預防急性酒精攝入引起的肝炎。在為期17天的實驗期間，小鼠被餵食0.3%的大黃萃取物，並在酒精刺激6小時後處死。酒精刺激後，大黃萃取組中AKK菌的相對豐度高達40%。大黃萃取物被認為是透過增加AKK菌的數量。並促進RegIIIγ的表達來預防酒精引起的肝損傷，從而有助於恢復腸道屏障的功能。   一項研究發現，祛濕化瘀湯的有效成分京尼平苷和綠原酸可以降低非酒精性脂肪肝病(NAFLD)大鼠的肝臟中脂質合成所需基因的表達，並降低大鼠血清中的LPS水平，其機制是透過增加擬桿菌和梭菌的豐度來實現的，它們會誘導Treg細胞的產生，從而抑制腸道發炎並改善大鼠的腸道屏障功能。

血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師   隨著生活水平的提高和飲食型態的改變，肥胖日益成為一種普遍趨勢。肥胖和糖尿病同屬於代謝性疾病。雖然兩者之間的相互作用機制尚不很明確，但肥胖和糖尿病患者均具備有胰島素抗性、輕微發炎反應和腸道菌群改變的特徵。   近期研究發現，早期使用抗生素是會增加人類肥胖的風險，而抗生素的普遍使用更可能是肥胖患者激增的原因之一。對於BMI≥28或BMI≥25且有其他肥胖相關疾病的患者，減胃手術是治療策略之，但是於減胃手術之後，腸道菌群發生了改變，腸道中厚壁菌門的數量會顯著減少，而γ-變形菌門的和腸道菌群比例增加。   2013年的一項研究表明，與偽手術或偽手術合併熱量攝取的限制相比，減胃手術之後，γ-變形菌（Gammaproteobacteria）和AKK菌的相對豐度會有持續地增加。   而中醫認為肥胖的病因病機主要是基於痰、瘀、水、濕四大範疇，氣虛則痰濕內停。所以健脾去濕、活血、理氣化痰是中醫治療肥胖的常用策略。一項研究表明，靈芝可以降低高脂肪飲食小鼠的體重、胰島素抗性和發炎反應。在為期8週的實驗中，分別給予普通飼料和高脂肪飲食的小鼠餵食2%、4%或8%的靈芝菌絲體。結果表明，靈芝菌絲體透過抑制脂肪基因的表現和降低血清遊離脂肪酸，來減少餵食高脂肪飲食後小鼠的體重增加和脂肪堆積。本研究還表明，在靈芝菌絲體治療後，餵養高脂肪飲食小鼠的脂肪和肝臟組織中的TNF-α、IL-6和IL-1β水平，會以劑量依賴性的方式而降低。但若餵食高脂肪飲食搭配麻黃為治療供體餵養的小鼠，A. muciniphila在小鼠體內的數量會有所增加。