血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
婦癌中的透明細胞癌，包括卵巢癌中的透明細胞癌和子宮內膜中的透明細胞癌，是婦癌中具有獨特分子特徵且預後較差的罕見組織學亞型。長期以來，復發性婦癌中的透明細胞癌之治療選擇其實是相當有限，傳統化療的治療客觀緩解率只有0–19%。
在婦科癌症中，透明細胞癌（Clear Cell Carcinoma）是一種相對少見但具備高度侵襲性的組織型態，主要發生於卵巢及子宮內膜。其細胞在顯微鏡下因含有豐富的糖原而呈現透明狀。
透明細胞癌中缺氧誘導因子（簡稱HIF1α）基因以及參與血管生成和內皮細胞增殖的蛋白（如VEGFA、PDGFB）高度表達。而血管內皮生長因子（VEGF）在腫瘤微環境中具有多種免疫抑制作用。由新加坡國立大學癌症研究所David SP Tan教授領導的LARA研究，LARA試驗（NCT04699071）是一項針對復發性婦科癌症中的透明細胞癌所進行的第二期臨床研究，研究探討使用pembrolizumab（免疫治療）聯合Lenvatinib（標靶治療）的療效，為這類難治型婦癌提供新治療策略。
Lenvatinib（商品名為樂衛瑪/Lenvima/侖伐替尼）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（標靶治療），透過抑制血管生成來阻斷腫瘤生長。主要用於治療中晚期肝癌、進展性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌，以及與免疫檢查點抑制劑聯合治療腎細胞癌等。常見副作用包括高血壓、腹瀉、乏力等。Lenvatinib是一種針對VEGFR 1–3的標靶治療藥物，同時還能抑制FGFR1–4、KIT、PDGFR和RET。臨床前模型研究顯示，pembrolizumab聯合Lenvatinib可以減少腫瘤相關巨噬細胞數量，增強CD8+T細胞浸潤，從而重塑腫瘤的免疫微環境。
Pembrolizumab（帕博利珠單抗，商品名：吉舒達/Keytruda）是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，透過活化人體自身T細胞來殺死癌細胞。LARA試驗的結果為這一臨床難題提供了新的治療思路：免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab搭配多靶點抗血管新生藥物Lenvatinib（商品名為樂衛瑪/Lenvima/侖伐替尼），在復發性婦科癌症中的透明細胞癌患者中展現出了顯著的抗腫瘤活性和可控的安全性。
LARA研究是一項多中心、單臂的第二期臨床試驗，在新加坡和韓國的三家醫學中心展開，LARA試驗在評估免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab搭配多靶點抗血管新生藥物Lenvatinib，在復發性婦科癌症中的透明細胞癌患者的初步療效與安全性。入組需為經過至少接受過一線以鉑類為基礎的化療後病情惡化或復發的婦科癌症中的透明細胞癌；年齡≥18歲，預期生存期＞12周，且過去都未接受過免疫檢查點抑制劑治療。給予以Pembrolizumab 200mg，每3周靜脈滴注1次，搭配每日1次口服Lenvatinib 20mg，持續治療直至病情惡化、出現不可接受的毒性或最長2年的療程。主要研究的終點為根據RECIST v1.1版評估的治療24周時的治療客觀緩解率，次要研究終點包括、24周的臨床獲益率、無進展生存期(PFS)、24周的疾病未惡化之比率與整體生存時間等。
研究共入組27名患者，其中89%為卵巢癌原發，11%為子宮內膜癌原發。入組患者中63%曾接受過抗血管生成治療（如bevacizuamb）。
在25名可以評估的患者中，治療24周時的治療客觀緩解率為40%。若納入24周後獲得腫瘤緩解的患者，總確認的治療客觀緩解率達到44%。24周時的臨床獲益率高達84%。在17名過去曾接受過bevacizuamb等抗血管藥物治療且後來病況惡化的患者中，治療客觀緩解率仍保持在47%。患者的中位未惡化之時間為6.4個月，中位整體生存時間為15.6個月。
有52%的患者出現了3–4級治療相關的副作用（最常見為高血壓、血小板計數減少、轉氨酶升高）。在全部27名患者中，治療相關的副作用導致25名（93%）患者出現了Lenvatinib的用藥中斷，並導致24名（89%）患者經歷了Lenvatinib用藥的減量或停藥，患者治療結束時Lenvatinib的中位日劑量為10mg。探索性分析顯示，Lenvatinib劑量的減少似乎未對治療客觀緩解率產生負面影響。
研究之分析顯示，治療客觀緩解率與PD-L1蛋白的表達（CPS評分）、腫瘤突變負荷（TMB）或常見的ARID1A、PIK3CA突變，且所有腫瘤均為錯配修復完整（pMMR）或微衛星穩定（MSS）型，並無顯著關聯性，這意味著這種免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab搭配多靶點抗血管新生藥物Lenvatinib方案的生物標記，可能並不依賴于傳統的免疫預測指標，更進一步凸顯了Pembrolizumab搭配Lenvatinib的治療在重塑腫瘤免疫微環境方面的獨特價值。
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