血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
問題背景
早期高復發風險荷爾蒙受體陽性/HER2-陰性乳癌，已然進入需要使用術後輔助性CDK4/6抑制劑的時代，但隨之而來的當出現抗藥復發，漸漸成為臨床全新未解的挑戰 。
近年來，高風險荷爾蒙受體陽性、人類表皮生長因子受體 2 陰性（HR+/HER2-）早期乳癌的術後輔助治療（Adjuvant therapy）迎來了里程碑式的變革 。大型臨床試驗如 monarchE 與 NATALEE 的數據證實，在標準內分泌治療的基礎上聯合 abemaciclib 或 ribociclib，能夠顯著降低患者的侵襲性疾病復發與遠端轉移風險，並展現出令人鼓舞的「延續效應」（Carry-over effect） 。這項重大進展使得各大國際藥物監管機構紛紛核准其臨床適應症，並預期將覆蓋高達 15% 至 50% 的管腔型早期乳癌患者 。
然而，臨床試驗結果是依據統計學概率，總是伴隨著不完美的缺憾。儘管無病生存率（DFS）獲得提升，依然有約 7.1% 至 9.1% 的高復發風險患者會在接受術後輔助CDK4/6抑制劑治療期間或完成後不久，迅速出現遠端的癌轉移（Distant metastatic spreading） 。 這群在輔助治療階段即宣告「破局」的患者，其體內的腫瘤細胞在尚未接觸到晚期第一線治療前，就已經接受了完整的CDK4/6抑制劑選擇壓力（Selection pressure）。
目前主流的晚期（Metastatic setting）臨床試驗中，僅有極少數（<1-3%）患者曾經接受過術後輔助CDK4/6抑制劑的治療 。這意味著我們無法直接套用現有的晚期一線治療之實證醫學數據 。面對這群對既往標靶治療產生耐藥性的抗藥性疾病（Resistant disease），如何精準解讀其生物學背景，並在復發後排定最佳的後續全身性治療（Systemic therapy），已成為全球腫瘤科醫師不得不面對的全新臨床挑戰 。
解決方案：分層管理與精準打擊
依據癌症復發時間軸將疾病劃分為三種臨床表型，透過次世代基因定序（NGS）偵測驅動基因突變，實施個體化標靶或細胞毒殺化療 。
在缺乏大規模前瞻性臨床證據的當下，醫學界提出了一項務實的臨床管理路徑（Pragmatic approach） 。這項策略的核心在於以「時間軸」作為評估內分泌與CDK4/6抑制劑之抗藥程度的替代指標（Surrogate marker），並強烈建議在復發時進行腫瘤組織再切片（Biopsy），以確認表型轉變（Phenotypic shifts）並訴諸NGS進行基因體分析 。
一、 疾病分層的三大象限與臨床決策
依據復發時間與輔助治療暴露的間隔，我們可將患者劃分為三大陣營：
輔助全身性治療與復發時間軸
- 【CDK4/6抑制劑-內分泌抗藥】-於治療中或停藥後 12 個月內復發(最棘手的抗藥性群體)
- 【CDK4/6抑制劑敏感-內分泌抗藥】-於停藥 >12 個月後復發，但在輔助 ET 期間或停藥 12 個月內復發
- 【CDK4/6抑制劑敏感-內分泌敏感】-於停藥 >12 個月後復發 (視同初治晚期 luminal 乳癌)
CDK4/6抑制劑-內分泌抗藥（CDK4/6i-endocrine resistant）： 定義為在接受術後的輔助CDK4/6抑制劑治療期間，或停藥/斷藥後 12 個月內發生遠端復發的患者 。這群患者體內的腫瘤克隆（Clone）展現出極強的侵襲性與原發/早期獲得性抗藥 。初步的小規模回溯性研究顯示，此類患者復發後的腫瘤常會出現顯著的表型轉變，甚至有高達 50% 轉化為三陰性乳癌，後續一線治療的中位進展無生存期（PFS）僅僅維持約 3.0 個月。
此時優先推薦參與標靶或新一代抗體藥物複合體（ADC）的臨床試驗 。若無合適試驗，針對攜帶 gBRCA1/2 或 gPALB2 突變者，應首選 PARP 抑制劑；若屬於 HER2 低表達（HER2-low）甚至超低表達（Ultra-low）且於 6 個月內之極早期復發者，則可考慮引進新型 ADC 藥物 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 。對於其餘無特定突變或進展迅速、伴隨內臟危象（Visceral crisis）的患者，傳統的細胞毒殺性化學治療（Chemotherapy，如口服 capecitabine 或單劑化療）仍是不可或缺的基石 。
CDK4/6抑制劑敏感-內分泌抗藥（CDK4/6i-sensitive/endocrine resistant）： 定義為完成術後的輔助CDK4/6抑制劑治療已經超過 12 個月，但在持續接受輔助內分泌治療期間，或停藥後 12 個月內發生癌症復發者 。這代表腫瘤對CDK4/6阻斷劑的抗藥性可能隨著時間被稀釋，但對內分泌主幹（ET backbone）已產生抗藥 。此時必須積極尋找驅動基因突變。若偵測到 PIK3CA 突變（大約佔晚期一線失敗後的 45%），首選方案建議為全新一代高度選擇性 PIK3CA 抑制劑 Inavolisib 聯合 palbociclib 與 fulvestrant 的三聯療法 。若無突變，則可考慮同時更換 CDK4/6 抑制劑（例如:從 ribociclib 切換至 abemaciclib），並搭配口服新型 SERD 藥物(如: imlunestrant） 。
CDK4/6抑制劑敏感-內分泌敏感（CDK4/6i-sensitive/endocrine sensitive）： 定義為完成所有術後的輔助內分泌治療（5 年或更久）且停藥超過 12 個月後才出現遠端復發的幸運者 。這類患者在生物學上可視為相對治療初治（Treatment-naive）的晚期管腔型乳癌，常規一線標準治療-更換另一款CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，通常能再度帶來顯著的臨床獲益 。
生物學機制的臨床比喻：打破多米諾骨牌與繞道行駛
為了讓臨床團隊與患者能更好地理解為何在術後的輔助CDK4/6抑制劑治療失敗後需要進行上述的「精準打擊」，我們可以用「多米諾骨牌」與「交通繞道」來形象化地解釋其背後的細胞週期調控與訊號傳導通路抗藥機制。
在正常的管腔型乳癌細胞中，雌激素受體（ER）就像是踩下油門，啟動了下方的CDK4/6週期蛋白。這群蛋白的工作，就是去推倒關鍵的轉錄因子「Rb 骨牌」 。當 Rb 骨牌被推倒後，細胞週期的連鎖反應就會像多米諾骨牌一樣一路宣洩，引發細胞分裂與增殖。 我們術後的輔助標靶藥物CDK4/6抑制劑（如:abemaciclib/ribociclib），本質上就像是在這副骨牌中強行插入一塊「鐵壁煞車」，死死卡住CDK4/6的活性，讓 Rb 骨牌無法倒下，進而成功凍結癌細胞的繁殖 。然而，那些在輔助治療期間依然復發的顽劣癌細胞（CDK4/6抑制劑-內分泌耐藥），它們演化出了「繞道行駛」的本領。
當 CDK4/6的主幹道被標靶藥物完全封鎖時，乳癌細胞激活了隔壁的 PI3K/AKT/mTOR 訊號傳導通路 。這就像是原本進城的國道被交通管制了，癌細胞卻偷偷開闢了一條高速公路（例如透過 PIK3CA 基因突變讓上游引擎持續暴走） 。這條高架橋繞過了被封鎖的CDK4/6關卡，直接從側翼啟動了下游的其他細胞週期蛋白（如 :Cyclin E/CDK2），重新推倒後方的多米諾骨牌，讓細胞分裂死灰復燃。 這就是為什麼，當我們面對完成輔助治療後復發、體內帶有 PIK3CA 突變的患者時，單純換內分泌藥物已經無法解決問題 。我們必須使用 Inavolisib 這類精準導彈，去精確炸毀這條新開闢的 PI3K 高速公路，並聯合原有的細胞週期阻斷（palbociclib），才能重新建立防線，阻斷癌細胞的瘋狂擴張 。
結語與未來展望
本文的建議策略大多依據晚期數據外推，極度缺乏一級證據；未來需仰賴液態切片（ctDNA）等前瞻性轉譯醫學研究突破困境 。
將 CDK4/6抑制劑前移至早期高風險乳癌的輔助治療，無疑是一把雙刃劍 。它在初期成功阻截了許多潛在的復發，卻也逼迫殘存的癌細胞加速演化，將復發後的臨床戰場演變成更加錯綜複雜、缺乏國際指引參照的抗藥性迷局 。
目前我們所能依循的臨床路徑，大部分是基於晚期乳癌臨床試驗數據進行的「外推與思辨」（Assumptions and speculations） 。雖然目前已有包括 ASCENT-07 (NCT05840211)、DESTINY-Breast15 (NCT05950945) 以及 ADELA (NCT06382948) 等多項國際多中心三期臨床試驗正在積極招募相關復發病患，但這群患者在實證醫學領域依然屬於極度被低估的弱勢群體 。
展望未來，臨床腫瘤醫學期待能夠擺脫「事後補救」的被動局面。透過更先進的非侵入性分子監測工具-如:循環腫瘤 DNA（ctDNA）動態追蹤分析與新型分子影像技術，醫學界希望能提早在「微量殘留病灶」（MRD）階段甚至在遠端臨床轉移跡象顯現之前，就洞察到腫瘤細胞的表型轉變與耐藥突變的萌芽 。
現階段，針對這群不幸早期復發的患者，唯有仰賴全球臨床醫師積極將其推介參與專門的前瞻性轉譯醫學研究與臨床試驗，並貫徹「個體化基因體導向治療」的思維，我們才能在這場與癌細胞的資源消耗戰中，為患者擘劃出勝率最高的下一步棋局 。
#乳癌治療新進展
#早期乳癌
#CDK46抑制劑
#標靶治療抗藥性
#精準醫療
#抗體藥物複合體
#ADC藥物
#液態切片
#腫瘤科醫師觀點
參考資料
ESMO Open . 2025 Sep;10(9):105758. doi: 10.1016/ Managing relapses during or after adjuvant CDK4/6 inhibitors in HR-positive/HER2-negative early breast cancer: an emerging challenge
#荷爾蒙受體陽性
#HER-2
#早期乳癌
#荷爾蒙治療
#NATALEE
#CDK4/6抑制劑
#Ribociclib
#標靶治療
#術後輔助治療
#陳駿逸醫師
#台中市全方位癌症關懷協會
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com