血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
腺樣囊性癌(Adenoid Cystic Carcinoma)是一種罕見但具有高度惡性的頭頸部癌症，主要影響小唾液腺。在 60 至 70 歲的年齡層中，女性患此病的比例較高。腺樣囊性癌的發病率在六十到七十歲之間達到頂峰，且女性患病率較高，男女比例約為 3:2。
這種腫瘤通常具有較高的局部侵襲性，且容易發生遠處轉移。2024 年 6 月發表的一篇研究中，發現了一種用於治療轉移性腺樣囊性癌的潛在方法。有某一位腺樣囊性癌患者擁有特定的纖維母細胞生長因子受體 2（FGFR-2）基因的突變，而該患者對一種新型 FGFR-2 抑制劑有明顯的反應。這一發現可能為具有類似基因突變的腺樣囊性癌患者提供個體化的治療方案。
腺樣囊性癌是一種罕見但惡性程度很高的上皮性腫瘤，可能出現在頭頸部的各個部位，包括唾液腺、鼻竇、口腔和氣管。雖然腺樣囊性癌只佔了頭頸部惡性腫瘤的 1%，但它卻佔了所有唾液腺惡性腫瘤的 10%。手術和輔助性放射治療是治療腺樣囊性癌的首選方法。不過，這些治療方法會帶來較高的併發症風險，且腫瘤復發和轉移的風險也較高。
另一方面，纖維母細胞生長因子受體（FGFR）是一種酪氨酸激酶受體，參與了多種生物學過程，包括組織的發育和修復。但受體的突變可能會促進腫瘤的生成。FGFR-2基因突變的異常與胃癌、肝內膽管癌以及子宮內膜癌有關。
Futibatinib 是一種不可逆的、選擇性的 FGFR1-4 抑制劑，會在 FGFR 激酶結構中的 P-loop 區域形成共價鍵，從而抑制其活性。對於那些患有 FGFR-2基因突變的肝內膽管癌患者而言，futibatinib 顯示出了良好的抗腫瘤效果。由於其不可逆的結合機制，futibatinib 比其他競爭性 FGFR 抑制劑，如: pemigatinib 和 infigratinib，更不容易出現靶點抗藥性突變。因此，美國食品藥物管理局已核准 futibatinib 用於治療那些患有 FGFR2 突變的肝內膽管癌患者，尤其是那些無法手術切除、病情已經惡化或出現轉移的患者。不過，對於 FGFR 抑制劑的治療效果，不同患者的反應並不一致，這就需要進一步的研究，以確定哪些 FGFR-2 突變可以作為治療靶點。
此外，FGFR-2 基因突變目前尚未有充分的研究證明腺樣囊性癌是治療該疾病的理想靶點。這次的病例報告指出一名患有腺樣囊性癌且具有 FGFR-2 突變的患者，對新型 FGFR-2 抑制劑 futibatinib 有明顯的反應。
一名 69 歲的男性患者，有高血壓、高血脂的病史，且一直有吸菸的習慣。他因左耳道反複出現耳垢問題而來到腫瘤科接受治療。
兩年前，他因耳痛和腫脹而接受耳鼻喉科醫生的檢查，被診斷為左側外耳道 3 級耳垢栓塞。當時，他接受了手術治療，包括左側腮腺切除術、顴骨切除術、耳廓切除術、部分顳骨切除術以及頸部淋巴結清除術。雖然所有淋巴結的檢查結果均為陰性，但他的手術切緣呈現陽性，因此他還接受了術後的輔助放療。
之後，由於耳部疼痛和腫脹再次出現，因此需要進一步的檢查。從頭骨底部到大腿中段的正子電腦斷層掃描結果顯示，左側面部有 6.3 公分大小的腫瘤復發，且沒有淋巴結受累，如下圖 所示。進一步的檢查發現，該腫瘤屬於腺樣囊性癌且，而腫瘤組織和循環腫瘤 DNA 的分析結果均顯示 FGFR-2 基因存在突變。
圖片 A 和 B 顯示的是冠狀切面圖，而圖片 C 和 D 則顯示了正子電腦斷層掃描的軸向切面圖。從掃描結果來看，左側的皮下頭皮區域有氟脫氧葡萄糖（FDG）的攝取量增加。該區域的組織較為肥厚，其前後尺寸為 6.3 公分。所測得的最高標準化攝取值為 8.7。目前沒有明確的證據表明該區域存在 FDG 攝取量異常的淋巴結。
醫生們討論了各種治療方案。包括使用環磷酰胺、doxorubicin和順鉑等標準化學治療方法；或是考慮使用 futibatinib 進行治療，因為該腫瘤具備有FGFR-2基因突變。在仔細權衡了風險、好處及可能的副作用之後，醫生決定讓患者每天服用 20 毫克的 futibatinib，持續 21 天為一個治療療程。結果治療效果非常好，體檢時發現患者左側太陽穴的腫塊幾乎完全消失了。在完成兩個治療週期後（即治療開始約八週後），再次進行的正子電腦斷層檢查顯示，左側皮下頭皮軟組織的異常狀況明顯減輕，如下圖所示。患者因治療而出現的只有輕微的無症狀的高磷血副作用，且沒有出現任何視力方面的問題。
圖片 A 和 B 顯示的是冠狀切面圖，而圖片 C 和 D 則顯示了後續正子電腦斷層掃描所得的軸向切面圖。掃描結果顯示，左側皮下頭皮的軟組織厚度明顯減少，現在正子電腦斷層圖像上呈現出近乎正常的狀態。其 SUV 值最高為 3.7，而之前的最高值為 8.7。此外，也沒有發現任何與氟脫氧葡萄糖有關的淋巴結病變。
對於腺樣囊性癌而言，最常見的初始治療方式是手術，有時也會搭配放射治療；不過，大多數患者在治療之後仍然會出現轉移或腫瘤復發的情況。由於腺樣囊性癌的發病率很低，且其分子機制尚不明確，因此目前沒有標準的化學治療方案。許多患者仍會面臨腫瘤復發和轉移的問題。常用的化學治療方案包括順鉑、doxorubicn和cyclophosphamide（CAP），這些藥物有時也會與 5-氟尿嘧啶一起使用。雖然化學治療對於對抗惡性度較高的腺樣囊性癌有一定效果，但最有效的藥物組合仍有待確定。
本腺樣囊性癌病例說明futibatinib 這種標靶治療藥物在治療 FGFR-2 突變型 腺樣囊性癌方面的潛力。因此，使用 futibatinib 進行治療，有望減少與大規模手術、放射治療或傳統化學治療相關的不必要副作用。不過，仍需進一步的研究，以優化治療方案，確認其在更廣泛的病人群體中的療效與安全性。
進行futibatinib的治療，在這位患者身上所觀察到的快速且明顯的腫瘤反應表明，futibatinib 或許能成為治療腺樣囊性癌的有效方法。我們認為，futibatinib 通過抑制 FGFR-2 信號傳導途徑，從而直接攻擊了導致腫瘤生長的關鍵突變。因此，確定哪些 FGFR 突變會使患者對 futibatinib 產生有效反應，對於選擇最適合的患者以及確保治療效果至關重要。雖然在這個病例中，futibatinib 能夠快速抑制腫瘤生長，但其長期效果以及是否會產生抗藥性，目前仍不清楚。
Futibatinib 可能會導致 82%的病人出現高磷血副作用，同時也會引起眼部副作用，例如視網膜障礙（8%）和白內障（4%）。因此，建議定期進行眼科檢查並監測磷水平。此外，指甲異常、肝臟毒性、口腔炎、掌蹠紅斑性肢痛症以及皮疹等症狀也與使用 Futibatinib 有關。
最近對該藥物的全面安全性分析顯示， 在 450 多名患有各種實體腫瘤的病人中，其安全性表現良好且可控制，分析結果表明，多數不良反應的嚴重程度為輕微或中度，只有少數病例因不良反應而中斷治療，且沒有因治療而導致的死亡病例。此外，多數不良反應均可通過調整劑量或採取相應的輔助治療措施來加以控制。
這份病例報告不僅展示了 Futibatinib 在治療 FGFR-2 基因突變型腺樣囊性癌方面的巨大潛力，也強調了基因檢測以及讓患者能夠自主決定治療方案的重要性。在腫瘤學領域，個體化醫療的出現讓醫生能夠根據每個患者的獨特腫瘤特徵來制定治療方案，從而最大限度地提升治療效果並減少副作用。Futibatinib 治療可以為應對惡性度較高的腺樣囊性癌提供了新的治療方式，有望改善臨床治療效果並提供更個性化的治療選擇。不過，仍需進一步的研究來確定其長期治療效果、優化治療方案，並擴大適用範圍。
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