FGFR

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   腺樣囊性癌(Adenoid Cystic Carcinoma)是一種罕見但具有高度惡性的頭頸部癌症，主要影響小唾液腺。在 60 至 70 歲的年齡層中，女性患此病的比例較高。腺樣囊性癌的發病率在六十到七十歲之間達到頂峰，且女性患病率較高，男女比例約為 3:2。   這種腫瘤通常具有較高的局部侵襲性，且容易發生遠處轉移。2024 年 6 月發表的一篇研究中，發現了一種用於治療轉移性腺樣囊性癌的潛在方法。有某一位腺樣囊性癌患者擁有特定的纖維母細胞生長因子受體 2（FGFR-2）基因的突變，而該患者對一種新型 FGFR-2 抑制劑有明顯的反應。這一發現可能為具有類似基因突變的腺樣囊性癌患者提供個體化的治療方案。   腺樣囊性癌是一種罕見但惡性程度很高的上皮性腫瘤，可能出現在頭頸部的各個部位，包括唾液腺、鼻竇、口腔和氣管。雖然腺樣囊性癌只佔了頭頸部惡性腫瘤的 1%，但它卻佔了所有唾液腺惡性腫瘤的 10%。手術和輔助性放射治療是治療腺樣囊性癌的首選方法。不過，這些治療方法會帶來較高的併發症風險，且腫瘤復發和轉移的風險也較高。   另一方面，纖維母細胞生長因子受體（FGFR）是一種酪氨酸激酶受體，參與了多種生物學過程，包括組織的發育和修復。但受體的突變可能會促進腫瘤的生成。FGFR-2基因突變的異常與胃癌、肝內膽管癌以及子宮內膜癌有關。   Futibatinib 是一種不可逆的、選擇性的 FGFR1-4 抑制劑，會在 FGFR 激酶結構中的 P-loop 區域形成共價鍵，從而抑制其活性。對於那些患有 FGFR-2基因突變的肝內膽管癌患者而言，futibatinib 顯示出了良好的抗腫瘤效果。由於其不可逆的結合機制，futibatinib 比其他競爭性 FGFR 抑制劑，如: pemigatinib 和 infigratinib，更不容易出現靶點抗藥性突變。因此，美國食品藥物管理局已核准 futibatinib 用於治療那些患有 FGFR2 突變的肝內膽管癌患者，尤其是那些無法手術切除、病情已經惡化或出現轉移的患者。不過，對於 FGFR 抑制劑的治療效果，不同患者的反應並不一致，這就需要進一步的研究，以確定哪些 FGFR-2 突變可以作為治療靶點。   此外，FGFR-2 基因突變目前尚未有充分的研究證明腺樣囊性癌

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   FGFR2-SORBS1（有時也拼寫為 FGFR2-SORBBS1）是一種罕見的癌症致癌融合性基因變異。這種融合發生在 FGFR2（纖維芽細胞生長因子受體 2）基因與 SORBS1（含 SORBS 結構域蛋白 1）基因之間，常見於以下的情況: 此基因融合性變異與肝內膽管癌 (Intrahepatic cholangiocarcinoma， iCCA) 的關聯最為顯著。在膽管癌中，FGFR2基因融合性的變異（包括與 SORBS1 的融合）被認為是關鍵的致癌驅動因子。   FGFR2 融合性基因變異在所有原發之胰臟癌中的發生率約為 1~1.5%。這類融合幾乎只出現在 KRAS 野生型（Wild-type） 的胰臟癌中。由於超過 90% 的胰臟癌都帶有 KRAS 突變，這類不具 KRAS 突變的病患通常更需建議進行全基因組定序，以尋找如 FGFR2、ALK、NTRK 或 NRG1 等可針對性治療的標靶。   FGFR2 融合性基因突變中的FGFR2-SORBS1屬於「第二型」的FGFR 融合。SORBS1 基因通常提供一個 C 端結構域，促使 FGFR2 蛋白發生配體不依賴性的二聚化或寡聚化。這會導致下游訊號通路（如 MAPK 通路）持續活化，進而推動腫瘤細胞的增殖與遷移。   FGFR2 融合性基因陽性的患者中，SORBS1 是較常見的伴侶基因之一（約佔了4-4.4%），僅次於最常見的 BICC1。一般而言，攜帶 FGFR2融合性基因突變的膽管癌患者相較於無此變異者，其發病年齡比較輕且病程較緩慢。而帶有此FGFR2-SORBS1融合性變異的患者通常對 FGFR標靶藥物（如: Pemigatinib 或 Futibatinib）具有潛在的臨床反應。   目前對於攜帶 FGFR2 融合性基因變異的癌症，精準醫療提示可以用特定的標靶藥物，雖然FGFR2的標靶藥物多數核准用於膽管癌，但在異病同治(亦即不限癌種/Tumor-agnostic）的治療趨勢下，對於攜帶 FGFR2 基因融合的胰臟卵黃囊瘤也具有參考價值，目前可用的FGFR2的標靶藥物如下: 藥物名稱  機制