Trifluridine/tipiracil (TAS-102,Lonsurf、朗斯弗)是由胸腺嘧啶基底的核苷類似物trifluridine,及thymidine phosphorylase 抑制劑tipiracil,以莫耳數比1:0.5 (重量比為1:0.471)所組成。內含的 tipiracil 可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase代謝而增加 trifluridine 的暴露。
Trifluridine是胸腺嘧啶基底的核苷類似物,進入癌細胞後會直接嵌入DNA並干擾 DNA 合成及抑制癌細胞增生;tipiracil為thymidine phosphorylase 抑制劑,可以抑制 trifluridine被代謝而增加癌細胞對trifluridine的暴露。。基礎實驗證實 Trifluridine/tipiracil 對小鼠身上的 KRAS 野生型及突變型人類大腸直腸腫瘤移植具抗腫瘤活性。
朗斯弗目前核准可以使用於治療先前曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌之成人病人,包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin及 irinotecan 為基礎的化療,和抗血管內皮生長因子(anti-VEGF)療法;若 RAS 為野生型(wild type),則需接受過抗表皮生長因子受體(anti-EGFR)療法。
另外朗斯弗目前核准也可以使用於治療先前曾接受兩種(含)以上治療(包括含 fluoropyrimidine—、platinum—、taxane—或irinotecan 為基礎的化學療法,以及 HER2/neu 標靶治療[如果適合])的轉移性胃腺癌或胃食道接合處腺癌病人。
一項屬於第三期臨床試驗、名為RECOURSE的研究,已證實朗斯弗用於轉移性大腸直腸癌的第三線治療可改善患者的存活率。
朗斯弗可為後線治療轉移性大腸直腸癌的使用利器之一,若病患先前已使用過fluoropyrimidine、oxaliplatin及irinotecan為基礎的化療,和抗血管內皮生長因子等療法,且RAS為野生型,且已接受過抗表皮生長因子受體的標靶療法,則符合健保給付規範,但尚需注意不得與regorafenib併用。
近日發表於世界頂級醫學期刊新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的國際多中心前瞻性、屬於第三期隨機對照的臨床試驗、名為SUNLIGHT的研究,明確地報告了朗斯弗搭配bevacizumab(抗血管內皮生長因子的標靶藥物)對比於朗斯弗的單藥治療,用於治療難治性且轉移性大腸直腸癌患者的療效和安全性。該研究的結果顯示,朗斯弗搭配bevacizumab確實較單用朗斯弗來說,更可以顯著延長整體存活時間,整體存活時間達到 10.8個月,朗斯弗搭配bevacizumab的聯合治療組的6個月和12個月存活率分別為77%和61%,而朗斯弗的單藥治療組只有43%和30%。
且無論患者的基因突變的狀態如何、或是源發大腸的腫瘤位於左側/右側,以及患者既往是否接受過bevacizumab(貝伐珠單抗)的治療。朗斯弗搭配bevacizumab的聯合治療方案有望成為難治性且轉移性大腸直腸癌患者的有效治療的新選擇。在轉移性大腸直腸癌患者的第一線、二線治療後縱使疾病出現惡化,繼續使用抗血管內皮生長因子的標靶藥物能是治療的有效策略,已經有研究表明,病況惡化後繼續使用bevacizumab可以顯示出臨床的治療活性。因此,朗斯弗搭配bevacizumab的聯合治療會產生對於患者有意義的臨床助益。
無論患者過去是否有接受過抗血管內皮生長因子的標靶藥物(主要是bevacizumab),均觀察到朗斯弗搭配bevacizumab的聯合治療會產生對於患者有意義的臨床助益。這一項發現支持了在轉移性大腸直腸癌疾病惡化後,仍應該持續抗血管內皮生長因子的標靶治療提供了新的證據,並提示在第三線或更後線治療中加用bevacizumab的標靶藥物,是可以延長那些過去已經接受過多線/多種治療的患者的生存時間。
而目前轉移性大腸直腸癌患者患者的第一線和二線治療,通常會接受以5-FU為基礎的化療方案(包括奧沙利鉑和伊立替康)、搭配抗血管內皮生長因子的標靶藥物(主要是bevacizumab)或是抗表皮生長因子受體(EGFR)的標靶藥物。當病況惡化後到變成展難治性的轉移性大腸直腸癌,患者的第三線和四線治療方案包括重新導入先前使用過的化療藥物、RAS野生型患者可能會再次使用抗EGFR的標靶藥物等,而大多數患者此時會接受regorafenib(癌瑞格、瑞戈非尼)或是朗斯弗的治療。
在朗斯弗的治療基礎上搭配bevacizumab,並未增加嚴重的副作用或是導致治療終止的不良事件的風險。與朗斯弗單藥治療的患者相比,朗斯弗搭配bevacizumab 的聯合治療更能延緩患者的體能狀況因病況失控而出現惡化的時間,這一發現具有重要的意義,因為延長患者體力狀況的維持時間和控制症狀,可能有助於患者保持身體的功能,從而能夠更好地從後續治療中獲益。
在大多數預設的患者次族群的分析中,朗斯弗搭配bevacizumab 的聯合治療標線出優於FTD/TPI單藥治療的生存結果。FTD/TPI+貝伐珠單抗治療的安全性符合預期,並且聯合治療組患者的體力狀態維持時間長於朗斯弗單藥治療的患者。這項研究也證實,無論患者的基因突變狀態如何、大腸腫瘤位於左側/右側,以及患者既往是否接受過bevacizumab 的治療,朗斯弗搭配bevacizumab 的聯合治療是難治性轉移性大腸直腸癌患者的有效治療方案。

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