血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
腫瘤增殖的「完美防守」與抗腫瘤免疫的「無意誤傷」
CDK4/6 抑制劑聯合荷爾蒙治療雖能夠高效誘導細胞週期的停滯，但 PALLAS 與 PENELOPE-B 臨床試驗的失敗，提示了可能存在未知的免疫抑制的負面效應。
在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的早期乳癌（Early breast cancer）治療中，CDK4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）無疑是近年來的明星球員。不論是輔助治療中的 abemaciclib（MonarchE 試驗）或 ribociclib（NATALEE 試驗），都展現出降低復發風險的優異防守實力。在術前輔助治療（Neoadjuvant therapy）階段，這類藥物聯合荷爾蒙治療也能顯著調降 Ki67 增殖指數，促使高比例的患者達到完全細胞週期停滯。
然而，臨床醫學的賽場總是充滿變數。同為 CDK4/6 抑制劑的 palbociclib，在大型三期試驗 PALLAS 和 PENELOPE-B 中，卻未能轉化為臨床顯著的侵襲性無病生存期（iDFS）獲益。這不禁讓身為臨床腫瘤科醫師思考，當我們使用 palbociclib 試圖對癌細胞實施「全場緊逼防守」、全面沒收其進攻機會時，微環境中的免疫「防守防線」，是否也悄悄被自己人給「禁賽」了？
過往的臨床前研究多傾向於樂觀地認為，CDK4/6 抑制劑能夠調升腫瘤的免疫原性（Immunogenicity），並藉由抑制調節性 T 細胞（Treg）來活化細胞毒殺性 T 細胞（Cytotoxic T cells）。但這些模型多使用單藥治療、且缺乏人類微環境的動態複雜性。在臨床實際應用中，當 palbociclib 與荷爾蒙療法強強聯手時，整體腫瘤微環境中的免疫細胞、基質細胞（Stromal cells）究竟經歷了怎樣的表觀遺傳學與轉錄組學重塑？這正是二期臨床試驗 NeoRHEA（NCT03065621）試圖為我們揭開的戰術黑盒子。
單細胞層級的戰術解析與表觀遺傳學真相
NeoRHEA 研究透過多體學分析證實，palbociclib 會顯著下調 T 細胞的 E2F 標靶基因與 G2M 檢查點的控制基因，導致組織駐留記憶型 T 細胞（TRM）與自適應的抗腫瘤免疫受損。
為了看清賽場上的每一個細微動作，NeoRHEA 研究採取了頂級的「慢動作重播」技術，利用單細胞核 RNA 定序（snRNA-seq）與染色質可及性測序（snATAC-seq），追蹤了患者在接受 4 個療程之術前輔助 palbociclib 聯合荷爾蒙治療前與後的微環境變化。
- 細胞週期機器的全面罷工：被「無差別禁賽」的 T 細胞
DGE 與 GSEA分析顯示，E2F 標靶與 G2M Checkpoint 基因集在腫瘤細胞與 T 細胞中都同步地遭到強烈抑制，尤其是對 CDK6 具高親和力的 palbociclib。
透過差異表達基因（DGE）與基因集富集分析（GSEA），研究團隊發現治療後腫瘤中的增殖相關基因，如:MKI67 和 AURKA 會顯著下調，而 JUNB、FOS 等 AP-1 轉錄因子家族則是顯著上調。這看起來像是完美的防守，但當研究深入到單細胞核解析度時，驚人的內幕曝光了。E2F 標靶（E2F targets）以及控制細胞週期進程的 G2M 檢查點（G2M checkpoint）相關的基因集，不僅在腫瘤細胞中被關閉，在 T 細胞和內皮細胞中也遭到了更為劇烈的下調。
palbociclib 原本是我們派上場專門盯防對方前鋒-癌細胞的「超級防守專家」。它防守的絕招是鎖定 CDK4/6 這台「進攻發動機」，讓對方無法傳球，因而可以抑制細胞週期的轉錄。但這名防守球員下手太重、範圍太廣，竟然連我們自己的控球後衛-T 細胞也給它一起絆倒了。結果，場上不只是癌細胞動彈不得，連原本要上前補位發動反擊的免疫細胞球員，也因為觸犯了相同的細胞週期限制，被迫一起坐在板凳上「被禁賽」。這種對 T 細胞的抑制效應，在藥理學上與 palbociclib 的標靶選擇性密不可分。與其他 CDK4 選擇性較高的抑制劑相比，palbociclib 對 CDK6 具有更強的抑制常數，而 CDK6 正是驅動 T 細胞增殖與活化的關鍵核心核心。這合理解釋了為什麼在多變的臨床試驗中，不同 CDK4/6 抑制劑會走向截然不同的免疫結局。
- 表觀遺傳學的「戰術板重寫」
snATAC-seq 證實了轉錄層面的基因下調是源於染色質可及性（Chromatin accessibility）的物理性閉鎖，主要發生在細胞週期停滯有反應者中。這種「禁賽」不只是暫時的戰術調整，而是從根本上重寫了免疫細胞的戰術板。染色質可及性的分析（snATAC-seq）顯示，治療後 T 細胞與腫瘤細胞中，E2F 標靶與 G2M 檢查點調節區域的染色質開放程度（Differential accessible peaks）會顯著降低。這代表藥物促使了染色質結構的物理性閉鎖，從表觀遺傳學的層面，直接沒收了免疫細胞增殖的計畫書。這種現象在達到細胞週期之完全阻滯上有療效的反應者（Responders）中更為顯著，形成了「抗腫瘤療效越好，自適應的免疫力被誤傷越深」的弔詭局面。
- 地方防守核心的瓦解：TRM 細胞的局部流失
多重免疫組織化學染色驗證，治療後腫瘤內與 stromal 區域的 Ki67+的 T 細胞大幅減少，且 CD8+ CD103+ 組織駐留記憶 的T 細胞（TRM）萎縮了 37%。
這場無意間的誤傷，最終導致了前線防守核心的崩潰。研究聚焦於 CD8+ CD103+ 組織駐留記憶 T 細胞（Tissue-resident memory T cells, TRM）。這類細胞通常高表達 HAVCR2 (TIM-3)，低表達 SELL，是長期駐守在腫瘤組織局部、負責第一時間識別復發抗原並啟動自體適應抗腫瘤免疫（Adaptive anti-tumor immunity）的「傳奇守門員」。
單細胞數據與多重免疫組織化學染色交叉驗證顯示，治療後微環境中的腫瘤浸潤性淋巴細胞比例（TILs %）雖然無明顯波動，但 TRM 細胞的比例卻大幅萎縮了 37%（在細胞週期之完全阻滯上有反應者中甚至銳減 63-66%）。
這就像是一場高強度的棒球比賽。雖然看台上的總觀眾人數（腫瘤浸潤性淋巴細胞( TILs %）和休息區的球員總數是沒變，但是真正具有豐富經驗、常年駐守在內野關鍵防區的「明星游擊手」與「金手套守門員」（亦即TRM 細胞），卻集體受傷退場了。
與此同時，單細胞定序還觀察到治療後微環境中 TNFα 經由 NFκB 通路信號（TNFa signaling via NFkB）以及低氧（Hypoxia）基因集會出現顯著的上調。在免疫反應的收縮期，異常增強的 NFκB 與 TNFl 訊號會直接干擾 TGF-β 對於 TRM 細胞的表型刻印與維持。再加上腫瘤細胞被大量清除後，微環境中的抗原遞呈（Antigen presentation）會隨之減少，失去了了「日常訓練（抗原刺激）」的 T 細胞，最終導致了 TRM 記憶庫的加速耗損與退化。
重新調整戰術，尋找精準防守與長期免疫的平衡點
NeoRHEA 研究揭示了 CDK4/6 抑制劑的旁觀者效應（Bystander effect），未來臨床應審慎評估不同抑制劑的免疫特性，並優化用藥之序貫戰術。
NeoRHEA 試驗為我們上了一堂震撼的臨床課。雖然 palbociclib 協同荷爾蒙治療能交出亮眼的「細胞週期停滯」成績單，但其產生的旁觀者效應（Bystander effect）卻在無意間削弱了長期的抗腫瘤的免疫監視（Anti-tumor immune surveillance）能力。這也為 PALLAS 與 PENELOPE-B 試驗的陰性結果提供了一個極具說服力的生物學註腳，當我們在早期乳癌階段，過早或不當地削弱了患者體內的「自適應免疫記憶」，可能反而給了長期的微小殘留病灶（MRD）逃避追捕的機會。
這項發現並非要我們放棄 CDK4/6 抑制劑這項武器，而是提醒我們必須成為更精明、更具大局觀的總教練。在未來的早期乳癌之術前輔助及術後輔助治療決策中，我們必須更精準地評估不同 CDK4/6 抑制劑（如:abemaciclib、ribociclib 或新型 CDK4 選擇性抑制劑 PF-07220060）對免疫微環境的異質性影響。同時，如何透過調整用藥時機、劑量，或是優化與免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors）的序貫戰術（Scheduling/Sequence of administration），在「凍結腫瘤的增殖」與「保留免疫的守門員」之間取得完美平衡，將是我們提升早期乳癌治癒率、防止遠端復發的下一場關鍵勝負。
參考文獻:
Palbociclib and endocrine therapy diminish adaptive anti-tumor immunity in early breast cancer: The NeoRHEA phase 2 study
Nat Commun. 2025 Nov 26;16(1):11659.
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