血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
GFH375 是目前在腫瘤精準醫療領域備受矚目的口服、高活性、高選擇性小分子 KRAS G12D (ON/OFF 狀態) 的抑制劑。針對GFH375治療膽道癌 (Cholangiocarcinoma)，GFH375 在臨床研究上已展現出非常亮眼的初步療效。以下為您詳述其機轉特點、在膽道癌及其他實體癌症的最新臨床數據：
- 核心作用機轉
針對 KRAS G12D 基因突變。這是在膽道癌、胰臟癌（PDAC）及大腸直腸癌中極為常見且預後較差的驅動基因。
與過往僅能結合 GDP 結合態（OFF 狀態）的 KRAS G12C 抑制劑不同，GFH375 能夠以非共價形式，同時結合 GTP 結合態（ON 狀態）與 GDP 結合態（OFF 狀態）的 KRAS G12D 蛋白質。這種雙態的抑制機制能夠更徹底地阻斷下游信號通路（如 MAPK訊號通路）的持續活化，進而高效抑制腫瘤細胞增殖。
- 針對GFH375治療膽道癌的最新臨床數據
在 2026 年的 ASCO 大會上公佈了一項名為 NCT06500676 的早期臨床試驗數據，特別針對經多線治療失敗（Heavily pretreated）的晚期 KRAS G12D 基因突變的實體癌症患者（每日口服 400-750 mg）：
- 膽道癌亞組療效：
- 客觀緩解率 (ORR)： 達 0%。
- 疾病控制率 (DCR)： 高達 0%。
- 中位無進展生存期 (mPFS)： 為 3 個月。
- 臨床意義： 對於傳統後線治療極度棘手、缺乏有效精準靶向藥物的 KRAS G12D 突變膽道癌來說，單藥能夠達到超過 3 成的治療有效率與 95% 的疾病控制，臨床潛力相當巨大。
- GFH375於其他重要癌種的進展與布局
- 胰臟癌：
- 在既往重度治療的晚期胰臟癌中，GFH375 單藥（600mg QD）的客觀緩解率為 41%，疾病控制率達 97%。美國 FDA 亦授予其快速通道資格（FTD）。
- 非小細胞肺癌（NSCLC）：
- 最新的第二期臨床試驗之研究數據顯示，在屬於後線治療的非小細胞肺癌患者中，GFH375 展現出優異療效，推薦劑量下之治療客觀緩解率可達8%，疾病控制率達 93.8%。目前同樣已進入一線治療的隨機對照性的第二期研究（評估單藥或聯合 Cetuximab / 化療）。
- 大腸直腸癌：
- 單藥之治療客觀緩解率約為4%，客觀緩解率為 77.1%，mPFS 為 4.1 個月。目前正在積極探索與 Cetuximab聯用的組合療法，以克服大腸直腸癌常見的 抗藥。
- 安全性與耐受性（Safety Profile）
根據目前的累積臨床數據，GFH375 的整體安全性良好且可控，未觀察到明顯的副作用疊加：
常見不良反應（TRAEs ≥30%）：
主要為消化道症狀與血液學指標異常，包括腹瀉、噁心、嘔吐、AST（肝功能轉氨酶）升高、貧血、食慾減退以及中性白血球減少。
多數副作用為 1-2 級，3 級以上的副作用大約占 25-30%，因副作用導致停藥的比例極低（約 4.2%），無治療相關的死亡事件。
總結來說：
GFH375 作為新一代 KRAS G12D ON/OFF 雙態抑制劑，在膽道癌的後線精準治療中，以單藥治療的客觀緩解率為35%，疾病控制率為95%的亮眼表現，為這群過去被視為「不可靶向」的難治型患者帶來了全新曙光。隨著後續多項單藥及聯合療法的註冊臨床試驗推進，預期將為臨床腫瘤科醫師提供更有力的精準治療武器。
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