膽道癌

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   晚期膽道癌（Advanced Biliary Tract Cancer）始終是醫師們最棘手的戰場之一。2026年發表於頂尖學術期刊《Journal of Hepatology》的一項重磅多中心、開放標籤的第二期臨床試驗，為我們展示了First-in-class人源化的四價 PD-1/VEGF 雙特異性抗體——依沃西單抗（Ivonescimab） 聯手化療 Gemcitabine 與 Cisplatin 在一線治療中的卓越表現。這項研究不僅打破了既往治療的瓶頸，更透過探索性蛋白質組學（Exploratory Proteomics）揭示了關鍵抗藥標靶 MAP2K7，為我們未來的精準醫療與疾病管理提供了全新視角。   膽道癌第一線治療的歷史瓶頸與免疫微環境困境 傳統Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案難破膽道癌第一線治療的瓶頸，而單用免疫檢查點抑制劑之效益有限，所以血管生成與免疫抑制共存的免疫微環境是突破關鍵。   膽道癌涵蓋了肝內膽管癌（iCCA）、肝外膽管癌（eCCA）以及膽囊癌（GBC）。由於其早期症狀極為隱匿，大約有 70% 的患者在初次確診時已演變為不可切除的局部晚期或遠端轉移（Metastatic Disease），整體中位總生存期（mOS）往往落於 12 個月以下。   自 2010 年 ABC-02 臨床試驗奠定Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案（即 GemCis 方案）作為標準的第一線全身性治療以來，我們在長達十載的時間裡幾乎停滯不前，Gemcitabine 與 Cisplatin化療方案帶來的整體中位總生存期僅有 11.7 個月。雖然近年來 TOPAZ-1 與 KEYNOTE-966 兩項大型的3期臨床試驗成功證明，在整體中位總生存期的骨架上加用PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑能夠帶來統計學上顯著的整體中位總生存期會有所改善，但臨床上的絕對獲益幅度仍有極大的提升空間。為什麼單純加用免疫單抗的邊際效益有限？這源於膽道癌極具特異性的腫瘤微環境 ： 腫瘤血管新生成與免疫抑制（Immunosuppression）的交織：血管內皮生長因子（VEGF）高度表達不會僅促使異常的腫瘤血管生成，導致腫瘤內部高間質壓力、缺氧，更會抑制樹突狀細胞的成熟，並招募髓系來源

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   個人化晚期膽道癌精準醫療的核心問題，首重基因檢測方法的權衡，也就是次世代基因定序(NGS)與傳統方法的爭論。目前在基因檢測方法上，個人化晚期膽道癌精準醫療的共識，給出了務實且具分級的建議（證據等級 3，推薦等級 A），會優先推薦 NGS（次世代基因定序/高通量測序），因為膽道癌的潛在靶點非常多（包括 IDH1、FGFR2 融合、HER2、BRAF、KRAS 等），NGS 能夠「一次檢測多個基因」，既能夠節省寶貴的腫瘤組織樣本，又具備極高的敏感度。   而傳統方法作為補充（例如Sanger 測序、PCR）， 對於無法負擔 NGS 費用、或是醫療機構硬體受限的地區，一代 Sanger 測序和 PCR 也是可以認可的。   除了 IDH1， FGFR2 融合/重排（同樣也好發於晚期膽道癌）、HER2 高表達（則好發於膽囊癌與肝外膽管癌）、BRAF V600E 等，共同編織出晚期膽道癌的精準地圖。這意味著「泛膽道癌」的粗曠治療時代已然過去，現在必需要精細到分子分型。   而ctDNA（循環腫瘤 DNA）液態切片於晚期膽道癌個人化精準醫療的重要角色，ctDNA檢測解決了臨床上極為棘手的「取材困難」的問題。膽道癌通常伴隨嚴重的局部纖維化，且有些病灶位處深部，經皮穿刺切片的困難度高、風險大，常常出現「切片組織不夠用」或「抽出來全是纖維細胞而非腫瘤細胞」的窘境。 此時，抽取外周血進行 ctDNA 液態切片成為了極佳的「補救方案」，它能及時捕捉血液中的腫瘤基因碎片，為無法再次活體切片的患者爭取到精準治療的機會。

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   Ivosidenib（商品名：Tibsovo/拓舒沃）是一種針對 IDH1 基因突變的標靶口服藥物，主要用於治療特定的急性骨髓性白血病 (AML)、骨髓增生不良症候群 (MDS)及膽管癌。它透過阻斷突變的 IDH1 酶來減少癌代謝物（2-HG），從而促進癌細胞分化或死亡，對特定突變癌症有顯著療效。   Ivosidenib的單藥優勢 Ivosidenib是老年、體弱患者的「綠色通道」。 傳統的化療藥物（如:gemcitabine濱、順鉑）屬於細胞毒g8 性藥物，殺敵一千，t;6cjo4自損八百，常伴隨嚴重的骨髓抑制（白血球、血小板暴跌）與消化道毒性。相比之下，Ivosidenib作為一種精準的抗代謝靶向藥，其最大優勢在於： 不會傷及無辜的骨髓： 幾乎不會引起白血球減少、貧血或血小板減少，這對於經歷過一線化療、骨髓功能已經「傷痕累累」的晚期膽道癌患者而言，是極大的福音。   拓寬治療「適應症」： 臨床上有大量晚期膽道癌患者因為黃疸、肝功能差或高齡體弱，根本無法承受二線化療。Ivosidenib單藥口服的低毒性之特性，讓這群原本只能接受最佳支持治療的患者，重新獲得了主動抗癌的機會。   若想Ivosidenib合併用藥的隱形炸彈： 的作用機制不只是殺死腫瘤，而是導正了「腫瘤脂異常代謝」。Ivosidenib會抑制突變的 IDH1 酶，切斷 2-HG 的產生，直接迫使腫瘤細胞重新分化、停止分裂。且當 2-HG 被清除後，原本被壓制的免腫瘤疫微環境會被「重新激活」，讓冷腫瘤轉熱，同時腫瘤細胞對化療的抗藥屏障也被瓦解。 這帶來了重要的臨床想像空間，未來Ivosidenib不僅可以單藥用於第二線使用，更有潛力與化療或免疫治療進行，發揮 1+1>2 的協同效應。但Ivosidenib合併用藥首先需要高度警惕「藥物相互作用（DDI）」。   雖然Ivosidenib與免疫檢查點抑制劑、化療在機制上有完美的協同互補潛力，但也有同時合併「降血脂藥導致嚴重肝損傷」的案例，切中了臨床用藥上極易被忽視的「藥物代謝通路衝突」。為什麼會發生這種嚴重的藥物相互作用？

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師   晚期膽道癌症中個人化精準醫療的具體落實的策略，特別是針對肝內膽管癌（iCCA）的核心突變靶點——IDH1在臨床實踐中的關鍵意義： 一、 IDH1 基因突變： IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）突變高度集中在肝內膽管癌中（大約佔 10%-20%），IDH1突變在肝外膽管癌或膽囊癌中極為罕見。這再次印證了膽道癌因維腫瘤的解剖部位不同，其基因特徵具有極大的異質性。   晚期膽道癌症的治療強調「盡早常規檢測IDH1。這是因為標靶藥物雖然目前推薦在晚期膽道癌症的二線治療（即一線化療或免疫失敗後）使用，但為基因檢測需要耗費時間，若能在確診晚期膽道癌症的時就完成檢測，就能為當一線治療出現抗藥後，患者可以即刻無縫銜接後續的治療，避免患者在等待報告期間病情惡化。   然而，IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變本質上是會造成一個「糖代謝途徑」的故障，製造出「癌代謝物」。由於突變的 IDH1 酶會產生一種不正常的代謝產物 —2-HG（2-羥基戊二酸）。當2-HG 在細胞內大量蓄積，會導致廣泛的 DNA 高甲基化，造成表觀遺傳學的改變，進而「鎖死」細胞的分化程序，使細胞維持在原始的、瘋狂增殖的幹細胞狀態，最終引發腫瘤。另外也會誘發代謝異常，進而導致的「免疫逃逸」與「化療的抗藥」，突出了 IDH1 突變對腫瘤周邊環境的破壞。   IDH1（異檸檬酸脫氫酶1）基因突變會打造出免疫的「冷腫瘤」， 高濃度的 2-HG 會直接抑制周圍免疫細胞（如 T 細胞）的活性與增殖，使免疫系統「隱形」，這也是為什麼這類患者單純使用 PD-1/PD-L1 免疫治療效果會往往不佳的原因。且因為代謝的改變而改變了腫瘤細胞的能量供應與解毒機制，使其對傳統的化學治療產生極強的抗藥性。