目前台灣核准上市的有三種CDK4/6標靶藥物（abemaciclib、palbociclib 和 ribociclib）可以使用於局部晚期或轉移性的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性乳癌的第一線治療。此外，abemaciclib 和 ribociclib 也獲得 FDA 核准可以用於治療復發高風險的 荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性早期乳癌。
DNA損傷反應的途徑在乳癌的發病機制中起著至關重要的作用，大約10%的乳癌病例起因於同源重組相關基因（如:BRCA1和BRCA2）產生致病性且為遺傳性的突變。現實世界和回顧性的研究發現，有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者相比，相較於有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者，在使用 CDK4/6標靶藥物的治療效果可能比較差。
對此的一個可能的解釋是在遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者中，確實有觀察到 RB1 基因的融合所導致。而這群患者 CDK4/6i 之所以會出現療效不佳的潛在機制為何呢。
與野生型 BRCA (沒有基因突變) 的乳癌相比，有致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者，其使用CDK4/6標靶藥物的治療效果可能會比較差。已經有證據發現，致病性的遺傳性BRCA基因突變型乳癌患者會有對荷爾蒙療法之原發性的抗藥性；而p53基因的突變是某些類型乳癌患者產生CDK4/6標靶藥物的抗藥時候，最常見的基因組改變之一；且CDK4/6標靶藥物的治療反應不良之結果也與p53基因的突變和基因組的不穩定性有關。而且CDK4/6標靶藥物治療可能會造成有利於 RB1基因改變的乳癌細胞其生存的能力，和增殖其選擇性的壓力，從而導致其對CDK4/6標靶藥物的治療產生抗藥性。
臨床前和臨床試驗的證據顯示遺傳性BRCA基因突變與原發性的抗發藥性有關。雖然大多數罹患的是管腔乳癌，遺傳性BRCA基因突變的患者，許多都具有 BRCA2 突變，但目前的文獻也支持 BRCA1 基因的突變與與荷爾蒙療法有抗藥性之間的關聯。在荷爾蒙受體的陽性乳癌中，與 BRCA1野生型的乳房腫瘤相比，BRCA1 基因突變與管腔 B 型、遠端轉移的傾向會增加，並和乳癌細胞的增殖率的提高有關。 BRCA1 與荷爾蒙受體 α (ERα) 之間存在有直接關聯。大約 90% 的遺傳性BRCA基因突變且為荷爾蒙受體陰性乳癌，主要是因為 BRCA1 突變腫瘤因 。
除了轉錄調節參與 DNA 修復的基因外，BRCA 蛋白在細胞週期的調控，且和細胞凋亡的技術更發著至關重要的作用。 而CDK4/6標靶藥物雖會誘導 G1 細胞週期的停滯，從而透過阻斷 G1/S 的轉換，而抑制敏感癌細胞的增殖。 BRCA1基因的完整對於 p21 的表達至關重要，這將有助於這種轉變；如果沒有BRCA1基因，G1/S的轉換就不會發生。 CDK4/6-細胞週期蛋白 D 複合物主要透過活化 p21 發揮作用，此過程在 BRCA1 基因有突變的細胞中可能已經受損，可能導致對 CDK4/6標靶藥物的抗性。
此外，BRCA1野生型會與 AKT 相互作用，並被 AKT 磷酸化，可作為 AKT 激酶活性的負向調節劑。因此，BRCA1 活性的喪失，可能會導致 PI3K/AKT 路徑訊號又過度活躍，導致對於荷爾蒙療法 (ET) 和 CDK4/6i 產生抵抗作用。
遺傳性BRCA1 和 BRCA2 基因的修飾與 TP53 突變的高盛行率之間，存在有密切的關聯。這表明，BRCA 的改變導致的基因組不穩定性，可能會增加乳癌中 p53 修飾的頻率。
當腫瘤抑制蛋白 p53 的突變和失活，是荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性的乳癌中最常見的基因組改變之一。大量文獻將 CDK4/6標靶治療效果的不佳與 TP53 突變和基因組的不穩定性聯繫起來。
BRCA 突變腫瘤可能表現出更大的異質性，導致癌細胞亞群具有額外的突變，例如:RB1。這種異質性可能導致對 CDK4/6標靶藥物等療法有抗藥性。此外，BRCA2和RB1是位於13q染色體上的同源基因。大多數遺傳性BRCA2基因是透過異質性的缺失(loss of heterozygosity, LOH) 的發生，其中包括包含野生型等位基因出現較大的染色體片段的缺失。大約 80% 的患者表現出 BRCA2 和 RB1 同時出現異質性的缺失(loss of heterozygosity, LOH)。
鑑於 RB1 缺失是 CDK4/6標靶藥物出現抗藥性的明確機制，BRCA2 和 RB1 同時出現異質性的缺失，會導致遺傳性BRCA2基因有突變的荷爾蒙受體陽性/HER2 陰性轉移性乳癌之臨床預後不好，其實這並不奇怪。CDK4/6標靶藥物的治療可能會施加選擇性的壓力，有利於 RB1 基因改變的癌細胞的存活和增殖，從而導致CDK4/6標靶藥物治療的抗藥性。
而BRCA1 所介導的轉錄活化和基底樣亞型誘導的喪失，而無法表達 ERα。此外，在荷爾蒙受體陽性細胞系中，由於 BRCA1 基因的缺失會導致ERα 的轉錄中斷，與對選擇性雌激素受體降解劑（如:fulvestrant）的抗藥性有關。
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