血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
臨床療效的絆腳石與免疫微環境的雙面刃
CDK4/6 抑制劑在荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌雖為第一線標準治療，但適應性抗藥性（Adaptive Resistance）的出現仍是延長整體存活率的主要瓶頸 。
在臨床上，荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性的晚期或轉移性乳癌，引進 CDK4/6 抑制劑搭配荷爾蒙治療已成為標準的一線首選 。這類藥物透過精準鎖定 Cyclin D-CDK4/6複合物，強效將癌細胞阻斷在G1/S期細胞週期之轉變前，進而迫使其進入穩定的增殖停滯狀態。 雖然無病惡化存活期（PFS）的數據令人振奮，但整體存活期（OS）的表現卻不盡相同，這主要歸咎於癌細胞狡猾的適應性抗藥機制。
過往我們多將目光聚焦於腫瘤本身的基因變異，例如:常見的RB1 基因缺失（RB1 losses）或 TP53（p53）系統功能缺陷，後者會導致代償性的 CDK2 異常活化，讓細胞週期得以繞道通行。然而，越來越多證據顯示，我們不能只看癌細胞本身，更必須關注腫瘤微環境中的免疫細胞動態。
CDK4/6 抑制劑本是一把雙面刃 。在抗癌初期，它扮演著「免疫點火器」的角色：
CDK4/6 抑制劑會刺激惡性細胞釋放第三型干擾素以及趨化激素，如CCL2，藉此召喚免疫效應細胞進入腫瘤微環境 。
CDK4/6 抑制劑會促進癌細胞表面的 MHC Class I 暴露，等同於幫癌細胞貼上「敵軍標籤」，讓宿主免疫系統更容易去識別 。
CDK4/6 抑制劑會直接抑制免疫抑制細胞：對具有免疫抑制特性的 CD4+CD25+FOXP3+ 調節性 T 細胞（Treg）產生直接的抗增殖作用 。
然而，這種強力的藥物干預，有時卻會在無形中逼迫腫瘤微環境演化出地方性的免疫抑制網路，這正是最新轉譯醫學研究為我們揭開的抗藥關鍵 。
被策反的「特種部隊」與巨噬細胞的「變臉遊戲」
CDK4/6 抑制劑引發了CCL2 的分泌，會透過 CCL2-CCR2 軸調兵遣將，促使分泌 IL17 的gamma-delta T 細胞在腫瘤微環境中聚集，進一步將巨噬細胞極化為具有抗藥性的 CX3CR1+ 表型 。為了釐清這個過程，科學家利用高度模擬人類免疫特徵的荷爾蒙受體陽性乳癌小鼠模型，並結合 6 個獨立的臨床病患隊列進行單細胞 RNA 定序（scRNAseq）與生物資訊分析 。結果發現，在給予首選藥物 Palbociclib 聯合 Tamoxifen的治療後，腫瘤微環境發生了令人意想不到的免疫重塑 。
想像一下，腫瘤微環境就像是一個戒備森嚴的戰場。當我們丟下 CDK4/6 抑制劑（Palbociclib）這顆震撼彈時，受到驚嚇的乳癌細胞會立刻向外發出求救信號-趨化激素 CCL2（就像是戰場上的求救煙霧彈）。這時候原本在邊境巡邏、負責防衛的免疫特種部隊-gamma-delta T 細胞，其表面帶著偵測雷達 CCR2 接收器，一聞到煙霧彈的味道，便沿著訊號大舉空降進入腫瘤微環境的戰場。
然而，這群特種部隊一進入戰場，卻被高濃度的藥物與腫瘤壓力給「洗腦策反」了。它們不再攻擊癌細胞，反而開始瘋狂釋放一種叫作IL-17（白血球介素 17）的煽動性化學物質。戰場上原本中立或協助抗癌的「本土民防部隊」-腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），一旦接收到 IL-17 的煽動（Il17ra 受體活化），竟然集體換上敵軍制服，「變臉」成為 CX3CR1+ 表型的免疫抑制巨噬細胞 。這群變臉後的民防部隊開始消極罷工，不僅調降了第一型干擾素的抗癌防禦信號，更在腫瘤周圍築起了一道厚厚的「免疫防護罩」，徹底遮蔽了荷爾蒙治療與 CDK4/6 抑制劑的砲火，最終導致臨床抗藥性的誕生 。
臨床數據也血淋淋地證實了這點：在 METABRIC 資料庫 1,042 位 荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性乳癌患者的診斷切片中，若帶有顯著的gamma-delta T細胞浸潤或 IL17 訊息傳遞的基因特徵，病患的疾病特異性的存活率會顯著下降 。在實際臨床追蹤中，接受 CDK4/6 抑制劑治療的患者，其周邊血中活化型 gamma-delta T細胞數量較高者，其中為疾病控制時間會明顯較短；而那些不幸在治療後復發的患者，切片中也同樣觀察到腫瘤類的gamma-delta T 細胞顯著增加的現象 。
放射治療的逆襲與未來免疫標靶的聯手圍剿
預先給予局部低分割的放射治療能藉由誘導腫瘤缺氧、抑制 CCL2，來阻斷這條抗藥防線；此外，IL17 抑制劑或 CSF1R 抑制劑也是未來極具潛力的聯手策略 。既然看穿了敵軍的通訊與策反鏈，我們要如何瓦解這道抗藥防線？研究提出了兩個極具臨床應用價值的戰略方向：
戰略一：預先實施低分割放射治療
研究發現，如果我們在給予Palbociclib 聯合 Tamoxifen的治療之前，先對腫瘤進行局部低分割放射治療（如 3 個劑量各 10 Gy），就能完美逆轉這個抗藥結局 。 機制在於放射治療具有調整戰場環境的能力。放射治療能夠在初期刻意篩選出「腫瘤缺氧區（Hypoxic Regions）」，這對癌細胞來說是一記重拳。缺氧環境對那群被策反的gamma-delta T 細胞是極度不友善的，使其無法在此立足。更重要的是，缺氧會直接干擾癌細胞因應Palbociclib 聯合 Tamoxifen的治療刺激所分泌 CCL2 的能力。 信號彈發不出來，gamma-delta T 細胞就無法空降，巨噬細胞自然也就不會發生 CX3CR1+ 的變臉重塑，從而成功捍衛了 CDK4/6 抑制劑的療效 。目前，一項名為 CIMER（NCT04563507）的隨機化臨床二期試驗正積極招募中，目的在探討立體定位放射治療（SBRT）後接續標準 CDK4/6 抑制劑搭配荷爾蒙治療，對於寡轉移患者的臨床效益 。
戰略二：標靶阻斷劑的精準圍剿
對於不適合接受 SBRT 的廣泛轉移型患者，未來則可考慮合併使用現有的免疫調控藥物（參見下表）：
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標靶阻斷對象 |
代表性臨床藥物 |
作用機制與臨床潛力 |
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IL17 / IL17R |
Brodalumab Ixekizumab Secukinumab |
阻斷gamma-delta T 細胞釋放的煽動訊號，防止巨噬細胞接收訊號後倒戈 。在動物模型中，使用 IL17A 中和抗體能顯著提升Palbociclib 聯合 Tamoxifen的治療增敏效果 。 |
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CSF1R |
Pexidartinib Vimseltinib |
直接針對巨噬細胞表面的 CSF1R 進行調控 。研究證實，利用單株抗體阻斷 CSF1R 能成功將 CX3CR1+ TAMs 「再極化（Repolarize）」回具有免疫刺激特性的健康狀態，其提升 Palbociclib 聯合 Tamoxifen的治療療效的幅度與中和 IL17A 相當 。 |
基因交互作用（Epistatic Interactions）的分析更顯示，同時阻斷 CSF1R 與中和 IL17A 並沒有產生額外的上位效應，這證實了兩者確實是在同一個抗藥因果鏈上運作 。這為臨床聯合用藥提供了堅實的藥理學基石。
從單打獨鬥到微環境宏觀調控的精準醫療新紀元
荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌的未來治療思維，必須從單純的細胞週期阻斷，升級為融合「放射微環境的重塑」與「免疫標靶聯合」的宏觀圍剿策略 。這項轉譯醫學研究為我們敲響了警鐘，也點亮了未來的治療明燈。CDK4/6 抑制劑所引發的適應性抗藥，本質上是一場由腫瘤細胞發起、趨化激素主導、並由 gamma-delta T 細胞與 CX3CR1+ 巨噬細胞聯手演出的「免疫逃脫劇本」 。
身為臨床醫師，我們未來的武器庫將不再局限於更換不同的內分泌藥物。透過預先給予 SBRT 來「淨化」腫瘤微環境，或是未來將生物製劑（如: IL17 抑制劑或 CSF1R 抑制劑）跨界引進乳癌領域，都將有機會打破抗藥僵局，為這群為數眾多的荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌患者，開創更有品質、更長久的生存曙光 。
荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性乳癌中CDK4/6抑制劑抗藥性的新免疫機制。
至少在免疫功能正常的荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性乳癌小鼠模型中，CDK4/6抑制劑palbociclib的治療效果似乎受到以下機制的限制：
(1)惡性細胞分泌CCL2；
(2)CCL2依賴性地將γδ T細胞募集到腫瘤微環境；
(3)γδ T細胞分泌IL-17；以及
(4) IL-17依賴性地使腫瘤相關巨噬細胞富集，形成免疫抑制性的CX3CR1+表型。由於低分割放射治療能夠至少在初期可以選擇性地靶向乏氧且CCL2表達不足的腫瘤區域，因此可能有效克服這種抗藥性機制，使其成為CDK4/6抑制劑在臨床應用中的一個有前景的治療搭檔。
阻斷 IL17 或使用 CSF1R 抑制劑，將 CX3CR1+ TAM 重新極化為免疫刺激狀態，是否也可能構成臨床上可行的限制晚期/轉移性荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性患者對 CDK4/6 阻斷劑抗藥性的方法，仍有待正式闡明。
參考文獻:
An immunological mechanism of resistance to CDK4/6 inhibitors in HR+ breast cancer
Oncoimmunology . 2025 Dec;14(1):2520269.
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