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破譯免疫檢查點的「請勿吃我」訊號：次世代 CD47-SIRPα 抑制劑-HCB101 的臨床與前臨床全景

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

 💡 核心要點

CD47-SIRPα 軸為當前巨噬細胞免疫檢查點的熱門標靶，但傳統巨噬細胞活化劑常因為會發生嚴重的巨噬細胞所介導的溶血而受限。而HCB101 作為第三代突破創新的設計，透過結構導向突變，可以顯著降低對紅血球的結合力，成功打破CD47-SIRPα 抑制劑-之「療效與血液毒性兩難」的歷史宿命。

 

巨噬細胞的「特赦令」與臨床開發的貧血魔咒

在腫瘤微環境中，癌細胞為了逃避免疫的監視，往往會過度表達CD47 C (luster of Differentiation 47) 。這項機制如同在癌細胞表面貼上一張「請勿吃我」（Don’t eat me）的特赦令。當CD47 C與骨髓性細胞（尤其是巨噬細胞）表面的SIRPα(Signal Regulatory Protein α) 結合時，會傳遞強烈的抑制訊號，阻斷巨噬細胞的吞噬作用（Phagocytosis）。

 

然而阻斷這條軸線（CD47-SIRPα axis）無疑是極具潛力的免疫治療策略 。但第一、二代抑制劑（如早期的單株抗體或融合蛋白）在臨床研發時頻頻受挫，最核心的障礙就是在於標靶內部毒性（On-target toxicities）。因為正常的紅血球表面也同樣地廣泛表達出CD47。傳統藥物一旦注入體內，會產生巨大的「抗原沉沒效應」（Antigen sink），並誘發嚴重的抗體依賴性的細胞吞噬作用（ADCP），導致患者出現臨床上難以承受的嚴重貧血或血小板減少症 。如何「精準去標靶化」紅血球，同時保持對癌細胞的高親和力，是當前CD47-SIRPα 抑制劑亟待克服的瓶頸 。

 

解決方案：結構導向融合蛋白的分子設計CD47-SIRPα 抑制劑- HCB101

HCB101 結合了六個精準突變的 SIRPα胞外結構域（ECD）結構域與人源化 IgG4 Fc 段，大幅調降其對紅血球的結合活性。所以其兼具有阻斷「別吃我」的訊號與啟動 Fc 之免疫效應功能，展現出優異的抗腫瘤吞噬增強活性。

 

為了打破這項僵局，第三代 CD47-SIRPα 抑制劑- HCB101 應運而生 。它是一款經過理性設計的配體陷阱（Ligand-trap）之Fc 融合蛋白。如果將傳統的 CD47 抗體比喻為「無差別覆蓋的巨網」，既網羅了壞人、也會誤傷良民；那麼 HCB101 則更像是一副「配備智能面部識別的特製鎖扣」。研發團隊透過大規模篩選結構導向的 SIRPα 胞外結構域（ECD）突變庫，精確引入了 6 個靶向突變，並將其融合於人源化 IgG4 Fc 上。這項精密的分子工程帶來了顯著的機制優化：

  1. 選擇性的高親和力：對腫瘤表面的 CD47 保持極高的特異性結合能力 。但對紅血球則呈現低親和力，在體外實驗中幾乎不觸發紅血球的吞噬 。
  2. 高效阻斷能力：體外流式細胞儀分析顯示，HCB101 能以遠優於 Hu5F9-G4 及 TTI-622 類似物的效率，強力阻斷 SIRPα 與腫瘤細胞結合 。
  3. Fc 效應功能的調控：實驗證實HCB101其 IgG的效應功能（IgG effector function）是驅動巨噬細胞介導腫瘤吞噬的核心引擎 。

 

前臨床實證：強效抗腫瘤活性與腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的表型重塑

在 Raji、Daudi、NCI-H82、WiDr 及三陰性乳癌等多種實驗模型中，單藥治療的腫瘤抑制率最高可達 100%。另外可以顯著提升腫瘤浸潤 M1 巨噬細胞比例，誘導腫瘤相關巨噬細胞向促進發炎表型極化，讓腫瘤微環境重塑。在多項細胞株來源的異種移植模型中，HCB101 展現出全面壓制多種血液與實體癌症的實力。除了單藥HCB101的療效卓越外，HCB101 與表皮生長因子受體抗體（如: Cetuximab）或人類表皮生長因子受體2抗體（如 :Trastuzumab）聯合使用時，展現出更強大的協同抗腫瘤效應 ，並顯著增加抗體依賴性細胞毒性吞噬作用（ADCP）。 更重要的是，生物標記物分析顯示，經 HCB101 治療後，腫瘤微環境中的 M1 型巨噬細胞（促發炎/抗腫瘤型）的數量會顯著增加，而 M2 型（免疫抑制型）則未見上升，使 M1/M2 比例大幅提高 。這代表 HCB101 不僅僅是擋住訊號，更成功將原本助紂為虐的「抗炎性巨噬細胞」，重新訓練為對抗癌症的「前線神射手」 。

 

早期臨床試驗解碼：安全窗口與晚期固態腫瘤的曙光

在 NCT05892718 研究中成功將HCB101遞增至36 mg/kg，未觀察到劑量限制性毒性，展現出高度的血紅素安全性。在胃癌二線及後線的治療中，治療有效綠 達 80%，疾病控制率更高達 93.3%，扭轉了後線治療的困境。在前臨床的非人類靈長類動物毒理研究中，高劑量（高達150 mg/kg）的 HCB101 展現出良好的耐受性，血紅素、紅血球及血小板計數皆處於安全基準線內 。

 

這項高度的安全性成功延伸到了最新2026年ASCO年會公布的臨床早期研究中：

  1. HCB101-101 單藥研究 (NCT05892718)

針對晚期實體癌症與淋巴瘤，採每週靜脈注射進行HCB101-101 單藥劑量遞增。藉由 BOIN 模型的科學引導，劑量成功推進至36 mg/kg，且未觸發劑量限制性的毒性。在頭頸癌與間皮瘤患者中已觀察到 2 例之腫瘤部分緩解及 11 例疾病穩定，藥物半衰期大約為 2.9 天。

 

  1. HCB101-201 聯合治療研究 (NCT06771622)

此項多中心、開放標籤研究評估 HCB101 聯合標準治療的療效。在胃癌二線治療隊列中，使用HCB101 + Paclitaxel + Ramucirumab方案，數據尤為驚豔（截至 2026 年 5 月）：

 

雖然有發生 457 件治療相關不良反應（TRAEs，多為 1-2 級 AST/ALT 上升、發燒或低鈣血症），但僅出現 1 例出現 4 級血小板減少症，並在 10 天內恢復至小於2級。

 

在 15 例可以評估療效的患者中，治療之客觀緩解率高達 80%，疾病控制率達到 93.3% ，最大腫瘤體積縮小達-78.2 %。相較於過往 RAINBOW 試驗歷史控制組僅約 26-28% 的治療之客觀緩解率，這項數據實現了跨越式的提升。此外，在HER2 陽性胃癌一線治療、三陰性乳癌一線治療及大腸直腸癌二線治療中，疾病控制率均達到 100%。

 

結論：引領次世代先天免疫檢查點發展

HCB101 成功兼顧了高抗腫瘤活性與高度血液學安全性，移除了 CD47凹把治療開發多年來的貧血副作用之絆腳石。其具備無細胞毒性的限制、是可以廣泛聯合不同常規療法之「骨幹免疫藥物」。

長期以來，CD47-SIRPα 先天免疫檢查點的開發一直處於「殺敵一千，自損八百」的貧血陰影中 。第三代配體陷阱融合蛋白(trap fusion protein)- HCB101 透過前沿的結構生物學工程，刻意將對紅血球的結合活性踩下煞車，同時保持對腫瘤細胞的高效吞噬活化功能 。

 

前臨床與最新 2026 ASCO第一期試驗臨床數據一致證實，HCB101 在實體癌症（特別是晚期胃癌、三陰性乳癌和大腸直腸癌）中展現出令人振奮的持久單藥的活性與廣譜的聯合治療潛力。它成功克服了嚴重的血液毒性，有望成為臨床上極具抗癌韌性的不傷紅血球之免疫基石，為下一階段的腫瘤免疫精準聯合治療開啟全新篇章 。

 

 

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