血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
晚期乳癌荷爾蒙治療的抗藥性困境與細胞週期的調控失衡
在全球女性惡性腫瘤中，乳癌的發病率與死亡率均高居前列，許多患者在確診時已處於晚期階段，且早期患者在接受標準化綜合治療後仍會面臨顯著的長期復發風險。針對荷爾蒙受體陽性（HR+）及人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳癌或晚期乳癌，臨床共識普遍推薦將 CDK4/6 抑制劑合併荷爾蒙治療作為一線及後續標準治療方案，以延長無疾病進展生存期（PFS）與總生存期（OS） 。
在正常生理狀態下，細胞增殖會受到多種細胞週期的調節蛋白質的嚴密調控，而在乳癌患者中，由各類信號通路的過度刺激所導致的 Cyclin D1 過度表達或 CCND1 基因擴增非常普遍，這不僅增強了腫瘤的侵襲性，更預示著不良的臨床預後與荷爾蒙治療抗藥性的發生 。
在我們日常的臨床腫瘤診療中，荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌始終是一塊難啃的骨頭。雖然荷爾蒙治療在很長一段時間內承擔了主要的抗腫瘤防線，但幾乎所有晚期患者最終都會因各類分子機制的交叉干擾，而步入荷爾蒙治療抗藥性的窘境。
近年來的細胞生物學的研究讓我們將目光鎖定在了細胞週期的經典模型（G0, G1, S, G2, M）上 。在乳癌增殖的調控中，G1 期向 S 期的過渡是其複製 DNA 並無限分裂的關鍵轉折點。當上游信號通路（如 :PI3K-Akt-mTOR 等）被異常激活，導致細胞內的 Cyclin D 蛋白（細胞週期蛋白 D）水平出現病理性的升高時，整個細胞週期的剎車系統便宣告失靈 。這種增殖失控不僅強化了腫瘤的侵襲能力，更是導致傳統荷爾蒙治療失效的底層禍因 。
Cyclin D-CDK4/6 軸的精準阻斷與醫學比喻
關鍵分子複合物的形成與 Retinoblastoma（RB）蛋白的磷酸化：D型的細胞週期蛋白（Cyclin D1, D2, D3）在有絲分裂刺激下會增加，並與細胞週期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6）結合形成 Cyclin D-CDK4/6 的複合物，隨後對視網膜母細胞瘤（RB）抑癌蛋白進行磷酸化，進而促使其結構改變。未磷酸化的 RB 蛋白原本可以通過高度保守區域緊密結合且可以抑制 E2F的轉錄因子。但一旦RB 蛋白被磷酸化，RB 蛋白便會釋放出 E2F，進而激活下游靶基因與 Cyclin E-CDK2 複合物，使細胞得以順利通過 G1 期的限制點並轉而進入 S 期，促成異常的細胞增殖與分裂 。
CDK4/6 抑制劑則可以調控有絲分裂激酶、並誘導衰老表型，達到抑制腫瘤的效應。新型選擇性小分子 CDK4/6 抑制劑能夠精準嵌入 CDK4/6 的催化口袋，直接阻止其與 Cyclin D 蛋白的結合，進而下調 E2F 轉錄因子的表達，導致細胞週期的停滯，並且透過誘導衰老表型、調控有絲分裂激酶及增強腫瘤免疫原性等多重途徑來抑制腫瘤的生長 。
把惡性腫瘤細胞的無限增殖想像成一輛在高速公路上失控狂飆的賽車。在正常細胞中，RB 蛋白（視網膜母細胞瘤蛋白）就像是賽車上的「安全帶」，它牢牢地扣住並鎖定了一位名為 E2F 的「瘋狂賽車手」（轉錄因子） ，不讓他去觸碰啟動賽車的鑰匙。然而，當乳癌細胞內的腫瘤信號大肆氾濫時，它會製造出大量的 Cyclin D 蛋白，這些蛋白與 CDK4/6 激酶一拍即合，合體後會演變成一個破壞力極強的「解扣機械臂」（Cyclin D-CDK4/6 複合物） 。這個機械臂會精準地對安全帶（RB 蛋白）進行「磷酸化改造」，說白了就是往安全帶的卡扣上噴了腐蝕劑，導致卡扣結構變形、自動彈開 。而重獲自由的賽車手 E2F 立刻興奮地踩下油門，激活了 Cyclin E-CDK2 等後續加速裝置，讓賽車瞬間衝過 G1 到 S 期的「檢查站」，瘋狂地進行 DNA 複製與細胞分裂 。
而我們所使用的新型 CDK4/6 抑制劑（如:Dalpiciclib），就像是往這個解扣機械臂（CDK4/6 激酶）的關節裡塞進了一個精密的「合金防卡夾」 。一旦解扣機械臂被合金防卡夾夾住，Cyclin D 就再也無法與 CDK4/6 對接，機械臂直接就癱瘓，也就無法去腐蝕安全帶（RB 蛋白） 。這樣一來，安全帶就會始終保持緊鎖狀態，賽車手 E2F 便會被死死釘在座位上，失控的賽車便只能在 G1 期檢查站前戛然而止，甚至逐步走向細胞衰老與凋亡的終局 。
新型選擇性 CDK4/6 抑制劑達爾西利（Dalpiciclib）的臨床研究數據與探索
一線與重度治療之荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌的 DAWNA 系列臨床試驗數據：
達爾西利（SHR6390）作為中國研發的高選擇性小分子 CDK4/6 抑制劑，在 DAWNA-1 研究中Dalpiciclib合併fulvestrant去治療荷爾蒙療法出現抗藥性的患者，對比安慰劑組，Dalpiciclib合併fulvestrant治療顯著延長了中位 PFS，從7.2 個月增加至15.7 個月（HR=0.42）。
而在一線治療的 DAWNA-2 研究中，Dalpiciclib合併芳香化酶抑制劑（AI）同樣展現出強大的疾病控制能力，中位 PFS 達到了 30.6 個月（對比安慰劑組的 18.2 個月，HR=0.51） 。
針對三陽性乳癌與HER2陽性伴隨荷爾蒙受體陰性晚期乳癌患者的創新聯合探索：在 LORDSHIPS 研究與 MUKDEN 01術前輔助治療研究中，Dalpiciclib合併吡咯替尼（Pyrotinib）及荷爾蒙治療藥物的三藥物或四藥物方案在三陽性乳癌中實現了高達 87.4% 的客觀緩解率。此外，DAP-HER-01 研究進一步揭示了其在HER2陽性伴隨荷爾蒙受體陰性晚期乳癌患者中的抗腫瘤潛力，部分原因在於Dalpiciclib能夠有效阻斷由抗 HER2 標靶治療引發的荷爾蒙受體通路反饋性激活 。
Dalpiciclib之血液學毒性為主的安全性特徵與劑量調整的臨床可行性。Dalpiciclib的主要不良反應（AEs）為骨髓抑制引起的中性白血球減少症（Neutropenia）與白血球減少症（Leukopenia） ，但多集中於首個療程且隨時間延長其發生率會遞減 ，相較於Abemaciclib，其腹瀉發生率更低，且事後分析顯示因不良反應進行的劑量下調並未損害患者最終的 PFS 獲益 。
在臨床應用中，以往Palbociclib、Abemaciclib及Ribociclib等藥物雖然取得了不俗的戰績，但各藥物伴隨的特定不良反應（如:Abemaciclib有較高的腹瀉發生率、Ribociclib潛在的內臟與心臟毒性等）往往增加了臨床處置上的難度 。
作為新一代選擇性 CDK4/6 抑制劑，Dalpiciclib在多個大型的3期臨床試驗中給出了令人振奮的實證醫學答案 。 在 DAWNA-1 試驗中，對於過去曾經接受過至少一種荷爾蒙治療後復發、惡化的荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌患者，Dalpiciclib合併fulvestrant的治療將中位 PFS 由對照組的 7.2 個月近乎翻倍地提升到了 15.7 個月（HR=0.42） 。而在探討一線治療權威性的 DAWNA-2 研究中，無論患者處於何種停經狀態，Dalpiciclib合併芳香化酶抑制劑的治療直接拿下了 30.6 個月的超長中位 PFS（對照組為 18.2 個月） ，有力地證實了其作為一線初始治療方案的優異價值 。
更具前瞻性的是，Dalpiciclib並未將臨床腳步局限於單一亞型。針對極具臨床挑戰性的三陽性乳癌，MUKDEN 01 研究開創性地將Dalpiciclib合併Pyrotinib與letrozole進行術前輔助治療，獲得了 87.4% 的超高有效率以及顯著的 Ki-67 增殖抗原下調（從 40.4% 降至 17.5%） 。這背後的核心機制在於，抗 HER2 標靶治療往往會誘導細胞核內之雌激素受體的重新分佈、並激活雌激素受體通路，進而引發對小分子酪氨酸激酶抑制劑的抗藥，而Dalpiciclib的及時介入恰好精準遏制了這一通路的反饋性反彈 。
在安全性及臨床操作性層面，雖然Dalpiciclib在 DAWNA 試驗中表現出較高比例的 3/4 級中性粒細胞減少（84.2%~86%） ，但絕大多數屬於單純的骨髓抑制，極少伴隨發熱性中性白血球減少，且這類血液學毒性往往在首次療程後隨著暴露時間延長而自發性地會減輕 。
臨床醫師在面對中性白血球低下時，可通過常規給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或採取藥物暫停與適度減量來有效應對 。值得注意的是，後續的事後分析證實，合理的劑量調整（Dose Reduction）完全不會削減患者的 PFS 療效 。且與同類藥物相比，Dalpiciclib的消化道症狀更輕（腹瀉發生率顯著低於Dalpiciclib） ，無疑為晚期患者提供了更優的長期耐受性與生活質量 。
回顧與展望Dalpiciclib的未來臨床版圖
目前3期臨床試驗關於Dalpiciclib合併內分泌方案的長期存活率數據、長期副作用的數據與生存品質報告仍未完全成熟 。目前的 DAWNA 及 MUKDEN 系列研究人群基本局限於亞洲/中國患者，鑑於腺癌在不同種族與遺傳背景下存在顯著的分子生物學異質性，Dalpiciclib尚未獲得 NCCN 指南的常規推薦，未來仍亟需開展多元化族群的大樣本量臨床試驗進行療效驗證 。
隨著臨床暴露時間增加，患者不可避免地會面臨細胞週期相關基因擴增/缺失或信號通路異常激活所致的抗藥問題 ；未來應致力於通過液態切片（Liquid Biopsy）與 miRNA 等篩查手段，積極找尋如 RB 缺失或 p16 高表達等具備Dalpiciclib特異性的抗藥之生物標記物（Biomarkers），以精準篩選Dalpiciclib的最大獲益人群 。
總結而言，Dalpiciclib作為一項強有力的細胞週期調控武器，憑藉 DAWNA-1 和 DAWNA-2 研究的堅實數據，已然在荷爾蒙受體陽性/ HER2陰性晚期乳癌的一線治療和後線治療階段確立了其不可動搖的臨床地位 。它就像是一位技藝高超的拆彈專家，精準阻斷 Cyclin D-CDK4/6 軸的方法，直接拆除了腫瘤無限增殖的「動力引信」 。
然而，我們在臨床實踐中也必須保持理性的客觀審視。目前該藥物的3期長期總生存期的數據尚未完全成熟，且現有的循證證據高度集中於亞洲族群，其在非亞洲患者中的普適性與潛在的種族異質性仍有待全球多中心試驗的進一步驗證 。與此同時，隨著臨床應用的普及，我們更應提防內源性或獲得性抗藥（如:因 CCND1 擴增或 RB 抑癌蛋白缺失導致的靶點失效）的發生 。
未來，透過液態切片、動態監測微小殘留病灶（MRD）以及多組學生物標誌物的聯合篩查，我們必將能更精確地畫出每一位患者的分子畫像 ，讓Dalpiciclib等 CDK4/6 抑制劑在與其他新興靶向藥物（如: PARP 抑制劑或 TAM 受體抑制劑等）的聯合探索中發揮更為強大的聯合抗癌效應 ，真正為晚期乳癌患者鋪就一條精準、長效且高質量的生存之路。
參考文獻:
Advancements in Dalpiciclib for the Treatment of Breast Cancer Patients: A Review
Breast Cancer (Dove Med Press) . 2025 Jun 30:17:557-565.
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