血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
乳癌分類正經歷「二分法」到「連續光譜」的典範轉移，HER2低表達的崛起要求臨床醫師重新審視 CDK4/6i抑制劑搭配荷爾蒙治療組合的戰術定位。
在過往的乳癌診療指南中，我們習慣將 HER2（人類表皮生長因子受體2）的表現視為非黑即白的二元對立。然而，隨著 2018 年 ASCO/CAP 指南的更新，以及近年來抗體藥物複合體（ADC，如: T-DXd）的突破，HER2低表達（定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+ 且 ISH 陰性）已正式從「HER2 陰性」的巨型陰影中獨立出來，成為佔據轉移性乳癌近半數版圖的關鍵亞群。
面對這個全新的「中間地帶」，我們最關心的臨床命題無非是：在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的第一線標準治療-CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）合併荷爾蒙治療中，HER2低表達 的存在是否會像籃球賽中的「防守干擾」一樣，削弱我們主力進攻武器的威力？
賽道上的新變數與荷爾蒙治療抗藥的「防守干擾」
單純阻斷荷爾蒙受體的通路易引發代償性信號激活；HER2低表達 與 HER2-0 在 CDK4/6標靶治療下的療效差異在學術界仍具爭議。
在分子生物學的攻防戰中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性 腫瘤就如同一支高度依賴內分泌通路（荷爾蒙受體訊號）來發動攻勢的球隊。在過去，我們僅使用單純的荷爾蒙治療進行阻斷。然而，這就像在籃球場上只派出一名防守球員死盯對方的王牌控球後衛（荷爾蒙受體ER）-雖然短時間內能限制其發揮，但對手很快就會進行戰術代償（Upregulation of alternative pathways），將球傳導給底線空檔的副將（諸如 HER2 的依賴性旁路信號）。臨床研究（如 Wu 等人的前瞻性研究）便指出，在單用荷爾蒙治療時，HER2低表達患者的無惡化存活期（PFS）顯著劣於 HER2-0 患者，這正是因為低度表現的 HER2 成為了繞過荷爾蒙受體的阻斷、發動代償性進攻的關鍵突破口。
為了封鎖這條代償通路，我們派出了雙人包夾，CDK4/6 抑制劑聯手荷爾蒙治療，同時鎖死荷爾蒙受體與細胞週期的進程。但問題來了，這套「黃金雙人防守」在面對 HER2低表達 與 HER2-0 時，是否能展現同等的壓制力？ 目前的臨床實證仍處於戰術爭論期：
- 「無顯著影響」陣營：部分回顧性研究（如 Yildirim、Shao 及 Douganiotis 等人的研究）認為，HER2低表達 與 HER2-0 在接受 CDK4/6i 治療時的 PFS 與整體存活期（OS）並無統計學上的顯著差異，意即 HER2低表達 狀態不影響這套防守陣型的發揮。
- 「生存劣勢」陣營：然而，另有部分研究（如 Zattarin 等人的數據）指出，HER2低表達 患者的 PFS 有顯著縮短的趨勢，暗示這群患者體內的代償路徑可能更為頑強。
此外，我們還必須面對 HER2 表現的時空動態之不穩定性。在轉移灶的再切片（Rebiopsy）中，有高達將近 37-39% 的患者經歷了 HER2低表達 與 HER2-0 之間的「攻防切換（Switch）」。這種不確定性，無疑地增加了我們在臨床排兵布陣時的難度。
真實世界數據引領的精準調度
實證數據表明 CDK4/6標靶藥物在第一線對 HER2低表達 及 0 療效相當，但第二線使用時 HER2低表達 患者的PFS將面臨顯著的斷崖式之下落。
為了撥開迷霧，來自義大利帕維亞（Pavia）兩大醫學中心的最新多中心、真實世界研究，為我們提供了一張極具參考價值的「戰術解析圖」。該研究分析了 241 位在 2017 至 2023 年間接受 CDK4/6標靶藥物（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）合併荷爾蒙受治療的乳癌患者數據。 我們來解讀這項研究揭示的核心發現：
- 第一線先發 vs. 第二線中繼：HER2低表達 的「體力斷崖」
在棒球賽中，先發投手（第一線治療）與中繼投手（第二線治療）的登場時機決定了整場比賽的勝負。
- 當我們在第一線就派出 CDK4/6標靶合併荷爾蒙治療時，HER2低表達 與 HER2-0 的 PFS 幾乎打成平手（43.1 個月 vs. 40.5 個月，p=0.8602）。這意味著在疾病早期、腫瘤基因體尚未累積過多抗藥基因突變時，這套主力防守陣容對於兩者同樣有效。
- 第二線中繼（Second-line CDK4/6i）：然而，一旦進入第二線治療，HER2低表達 患者的 PFS 出現了災難性的斷崖下降（11.3 個月 vs. 46.0 個月，HR 3.17, p=0.0397）。
這該如何解釋？HER2低表達腫瘤就像是一個高張力的打線。在第一局（第一線），我們的先發投手（CDK4/6標靶合併荷爾蒙治療）還能靠著球威（強效的細胞週期阻斷）將其壓制。但到了比賽後半段（第二線），由於腫瘤在經過前期的洗禮後，已經學會利用 HER2低表達的這條代償信號發動快攻，此時再派同類型的中繼投手（第二線 CDK4/6標靶合併荷爾蒙治療）上場，就會被對方抓到球路、頻頻敲出安打。相比之下，HER2-0 因為實實在在地缺乏這條代償路徑，即使在第二線，依然能被 CDK4/6i 穩定壓制。
投手球種的選擇：Palbociclib vs. Ribociclib / Abemaciclib
這項真實世界數據還指出了不同 CDK4/6 抑制劑在 HER2-0 亞群中的療效差異。在 HER2-0 患者中，接受 Palbociclib 治療者的 PFS 顯著差於接受 Abemaciclib 或 Ribociclib 者（22.4 個月 vs. 53.7 個月，p=0.0078）。而在 HER2低表達 群體中，兩組的 PFS 則無顯著差異（26.5 個月 vs. 27.6 個月）。 這提示我們，面對不同的腫瘤背景，我們手中的「球種（藥物選擇）」必須更加的精準。Palbociclib 作為經典的快速直球，在面對無代償路徑的 HER2-0 時，其壓制力可能不如帶有更強激酶抑制特性的變速球或滑球（Ribociclib/Abemaciclib）。
後續防線的部署（Post-progression Patterns）
當 CDK4/6標靶治療宣告失守後，這群轉移性乳癌患者的後續治療往往陷入無組織的「遭遇戰」，各家醫院的調度不一（以化療為主，次為 mTOR 抑制劑與單純 ET）。然而，DESTINY-Breast06 等大型臨床試驗已向我們展示了全新的戰術可能：對於第一線 CDK4/6標靶治療失敗後的 HER2低及超低表達的患者，新型抗體藥物複合體（ADC，如 優赫得T-DXd）能取得相較於傳統化療更優異的生存獲益。
這就像在足球比賽中，當對手突破了我們由 CDK4/6標靶治療組成的中場防線後，我們不能只依賴傳統的後衛（傳統化療）進行肉搏，而是要及時啟用具有旁觀者效應（Bystander effect）的「清道夫（ADC）」。ADC 藉由抗體精準定位 HER2低表達的靶點，並在局部釋放高濃度毒殺載荷，不僅能解決 HER2低表達 的代償問題，還能順帶清理周邊非表現的癌細胞，實現高效率的防守反擊。
優化臨床調度，贏得抗癌下半場
HER2低表達之轉移性乳癌的治療是一場長期的戰術拉鋸，精確掌握 CDK4/6標靶治療的登場時機，並為 ADC 鋪路是提高存活時間的關鍵。
正如任何一場偉大的球賽，單一球星（單一線路治療）無法保證最後的勝利，整體的戰術調度與「板凳深度（後續治療選擇）」才是決定整體存活期的關鍵。
這項真實世界研究告訴我們，雖然第一線使用 CDK4/6標靶治療時，HER2低表達 與 0 的療效旗鼓相當，但我們必須時刻警惕 HER2低表達 在後續治療中所展現的抗藥潛力。在第二線及以後的戰局中，CDK4/6標靶治療對於 HER2低表達 的邊際效應已大幅遞減。
作為臨床決策者，我們的戰術板必須與時俱進。在第一線，我們依然可以信任 CDK4/6標靶治療聯手荷爾蒙治療的穩定發揮；但在患者出現耐藥進展時，應積極透過再切片評估 HER2 狀態的時空演變，並在適當時機切換為 ADC 等新型武器。唯有如此，我們才能在這場複雜的抗癌攻防戰中，幫患者穩住防線，贏得關鍵的下半場。
參考文獻:
Palbociclib in Combination with Endocrine Therapy in Patients with Metastatic Breast Cancer in a Real-World Population: Impact of Dose-Intensity, Dose Reductions and Cycle Delays on Efficacy
Curr Oncol. 2026 Jan 15;33(1):51.
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