血液腫瘤科/細胞治療中心 陳駿逸醫師
在前臨床的研究（不管是細胞株還是病人來源的 PDX 小鼠模型）中，這個雙重阻斷方案的效果好到讓人驚呼！實驗證實，如果單用 Enzalutamide，時間一長細胞內的糖皮質激素受體（GR）就會暴增，藥物就沒效了；但這時候只要一加入 Mifepristone，糖皮質激素受體（GR）下游那些幫癌細胞打氣的求生基因（如 :SGK1, MAP3K5）就會被瞬間靜音！而且在小鼠身上，這個聯合療法不只讓腫瘤縮小，甚至連肺部、骨頭的微小轉移都變少了，這給了我們極大的信心把它推向臨床試驗！
臨床大考驗：備受矚目的 TBCRC 058 試驗是怎麼設計的？
直球對決！TBCRC 058 隨機的2期臨床試驗，就是要看看這個「去化療」方案能不能擊敗傳統化療！
為了驗證這個理論在人體身上行不行得通，轉移性乳癌臨床研究聯盟（TBCRC）啟動了一項代號為 TBCRC 058（NCT06099769） 的多中心隨機 2期臨床試驗。這個試驗由 MSKCC 的 Tiffany A. Traina 教授和芝加哥大學的 Rita Nanda 教授等大咖領軍，要來好好對比 Enzalutamide 單藥、Enzalutamide 搭配Mifepristone，以及醫生自選的傳統單藥化療，在雄激素受體（AR）陽性之轉移性三陰性與荷爾蒙受體低表達( ER-low)乳癌患者身上的真本事！
三組人馬大比拼！篩選標準開得很精細，就是為了找出最適合這套療法的幸運兒！] 這個試驗計畫招募201 位病人，大家會像抽籤一樣按照1:1:1隨機被分配到以下三組：
第一組 (單藥組)：每天口服一次 Enzalutamide（160 mg）。
第二組 (雙重核受體阻斷組)：每天口服 Enzalutamide 加上 Mifepristone(300 mg)。
第三組 (化療組)：由醫生挑選紫杉醇、卡鉑、eribulin或Capecitabine。
來看看她們是怎麼挑選和篩選病人的：
篩選範疇 | 哪些病人可以參加？（納入標準） | 哪些病人必須排除？（排除標準） |
病理學與受體 | 病理證實無法手術切除的晚期或轉移性乳癌三陰性（ER/PR< 1%）或 ER-低表達（1~ 10%），且 HER2 陰性、雄激素受體（AR）陽性且要夠高表達(IHC 檢測)：大於或等於10% | 以前用過任何抗雄激素藥物（如:雄激素受體 拮抗劑等）、以前就用過 Mifepristone 治療 |
治療與器官功能 | 轉移階段最多接受過2線化療以前用過幾線內分泌治療都沒關係 身上有可以測量的腫瘤病灶體能狀態還不錯（ECOG 評分0~2級）血球和肝腎功能都要及格！ | 有癲癇病史，或任何容易誘發癲癇的腦部疾病有不穩定的活動性腦轉移或腦膜轉移，每天都需要使用系統性類固醇（因為會和 Mifepristone 打架！） |
生理與安全參數 | 有懷孕可能的男女，治療期間和結束後 7 個月內必須做好雙重避孕 皮質醇水平必須在正常範圍 | 心臟功能不好，尤其是 QTc > 480 msec 有嚴重的腸胃道疾病，會影響藥物吸收 |
成果發表：我們要用哪些指標來評估它到底優不優？
第一目標：無惡化生存期（PFS）！一定要證實免除化療的雙重阻斷比傳統化療更能撐！
在 TBCRC 058 試驗中，最核心的期末考指標就是無惡化生存期（PFS）。科學家們的假設非常明確：希望用 Enzalutamide 治療的組別（特別是聯合組），在 PFS 上能狠狠甩開化療組！預期要把中位 PFS 從化療組的3.5個月，大幅拉長到內分泌組的5.0個月（這代表可以降低30%的疾病進展風險喔，聽起來是不是很棒！）。
除了 PFS，我們還要看腫瘤縮小的比例（ORR）、病情穩定的時間（CBR），以及病人能活多久（OS）！] 這場大賽還有幾個超級重要的次要指標：
- 客觀緩解率（ORR）：看有多少人的腫瘤能縮小超過一半！以前單用 Enzalutamide組腫瘤縮小的比例只有可憐的10~ 15%，這次加了 Mifepristone 能不能衝上去？大家都超級期待！
- 臨床獲益率（CBR）：指的是病人達到完全緩解、部分緩解，或者至少能讓病情穩定超過 24週的比例。對於這種生長偏慢、像LAR 亞型乳癌，2. 臨床獲益率往往比短期的腫瘤縮小更能反映出病人長期的生活品質和控制成效！
- 整體生存期（OS）：看看這個不用化療的靶向內分泌方案，是不是真的能讓病人活得更久、更好。
- 血液裡的神秘訊號（探索性終點）：試驗還會去驗病人血裡的循環腫瘤細胞（CTCs），看看有沒有像 AR-V7 這種變異體或 GR 的表達，說不定以後只要抽個血，就能預測這個藥對這個病人有沒有效呢！
溫馨提醒：用藥時請特別留意藥物交互作用與副作用防範！
這兩款藥放在一起會「大打架」！Mifepristone 會強烈干擾 CYP3A4 酶，劑量一定要特別小心調整！
從藥理學的角度來看，這兩顆藥的結合其實是一門「精細的藝術」。Enzalutamide 本身是 CYP3A4 酶的強效誘導劑；但 Mifepristone 卻是 CYP3A4 的強效抑制劑！當這兩藥物碰在一起，Mifepristone 會把負責代謝 Enzalutamide 的通道塞住，導致 Enzalutamide 在體內的濃度像坐雲霄飛車一樣飆高！所以啊，為了避免病人中毒，在臨床上我們通常會把 Enzalutamide 的劑量調低（例如從標準的160 mg 減到40 mg 或 80 mg ），並且要非常密切地追蹤病人的症狀喔！
副作用其實是可以預測的，只要重點防範「低鉀、腎上腺不全」和「癲癇風險」就沒問題！在副作用管理上，我們做醫生的要在診間幫忙把關這幾件事：
小心繼發性腎上腺功能不全。Mifepristone 阻斷了糖皮質激素受體（GR）會逼得體內的腦下垂體內分泌軸會瘋狂代償，病人可能會覺得全身無力、想吐，甚至出現麻煩的低血鉀症。所以，一定要定期幫病人抽血驗電解質！另外，千萬別讓他們並用系統性類固醇，因為這兩種藥在體內會互相抵消。
此外要預防 Enzalutamide 的神經風險。雖然該藥物副作用疲勞、潮熱很是常見，但最要命的是癲癇發作！因為 Enzalutamide 可以穿過血腦障蔽去干擾大腦。所以，只要病人以前受過腦傷、有癲癇病史或有活動性腦轉移，這顆藥是絕對、絕對不能用的！
再者要注意心顛圖是否有 QTc 延長。這兩款藥都有點可能讓 QTc 間期拉長。如果病人原本心電圖的{QTc> 480 msec，或者有在吃容易延長 QTc 的止吐藥、抗生素，那就要非常小心，能避就避！
醫生悄悄話：精準醫學的時代，給我們的臨床新思維的啟發！
告別化療的痛苦！雙重核受體阻斷為雄激素受體（AR）陽性的晚期乳癌患者點亮了精準治療的新希望！
Enzalutamide 與 Mifepristone 的聯手，真的是乳癌內分泌治療領域一次超酷的大膽嘗試！透過了解雄激素受體（AR）和糖皮質激素受體（GR）這兩條路徑是怎麼互相勾結的，我們終於用「雙重鎖定」打破了抗藥魔咒，成功為這些佔了約10~15的雄激素受體（AR）陽性之三陰性及荷爾蒙受體低表達患者，開創出了一條免除化療痛苦的靶向治療新絲路！
診間遇到三陰性或荷爾蒙受體低表達的乳癌病人，記得常規幫她們驗個雄激素受體（AR） 喔！ 未來，隨著 TBCRC 058 試驗在 ASCO、SABCS 等國際年會上不斷更新數據，這套方案很有可能會被正式寫入臨床指引。所以，強烈建議大家在臨床實務中，遇到新診斷或轉移的三陰性/荷爾蒙受體低表達的乳癌病人時，直接幫她們做雄激素受體（AR）的 IHC 檢測作為陽性門檻）！
當然，處方前也別忘了幫病人仔細核對藥物清單，避開 CYP3A4 衝突、排除腦部和心臟風險，才能在發揮最大療效的同時，讓病人用藥用得安心又健康！
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