血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
PAM 通路是荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌在 CDK4/6抑制劑出現抗藥後的主要代償性逃逸路徑，VIKTORIA-1 臨床試驗正式驗證了即使在 PIK3CA 野生型中，阻斷此通路也能帶來顯著的臨床獲益。
晚期乳癌的治療臨床上在面對荷爾蒙治療聯合 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）第一線惡化後，後續的二線治療選擇一直缺乏明確的臨床共識。當雌激素受體與 Cyclin D1-CDK4/6 通路受到藥物壓制時，腫瘤細胞就像擁有靈活跑位的足球員，會迅速啟動代償機制。此時，PI3K/AKT/mTOR（PAM）訊號傳導通路 就扮演了那個突破防線的「板凳暴徒」，成為腫瘤細胞繞過常規封鎖、產生後天抗藥性的核心逃逸路徑。
在過去的觀念中，臨床同道往往認為只有攜帶 PIK3CA 突變的患者才能從 PAM 通路的靶向治療中獲益，而對於PIK3CA 野生型（Wild-Type, WT） 患者，二線單用 Fulvestrant 的中位無進展生存期（mPFS）通常只有令人氣餒的 2.0 個月左右。然而，最新的大型全球隨機對照三期臨床試驗 VIKTORIA-1 徹底打破了這個僵局，正式向我們揭示：PAM 通路即便在未突變的腫瘤中，依然是驅動抗藥性的重要關鍵。
從「盯人防守」到「全場緊逼」：解密多靶點抑制劑的聯防機制
不同於傳統單靶點抑制劑易誘發代償性活化，Gedatolisib 作為泛 I 型 PI3K 與 mTORC1/2 的多靶點抑制劑，能對 PAM 通路實施全方位包夾，從根本上逆轉抗藥性。
以往我們使用的第一代 PAM 通路抑制劑（例如單獨針對 PI3K alpha 的 Alpelisib 或針對 mTORC1 的 Everolimus），在戰術上就像是「區域盯人防守」。當你只派一名防守球員去盯死對方的明星前鋒（例如 PI3K alpha\$）時，對方的教練團（腫瘤代償機制）會立刻改變戰術，把球傳給無人防守的得分後衛（例如其他 class I PI3K的亞型）或是直接在籃下無人看管的雙塔（mTORC1 和 mTORC2）。這種顧此失彼的防守，不僅容易漏人，還常常因為要對單一球員實施過度粗暴的犯規而付出高昂的代價（例如嚴重的臨床毒性，限制了聯合用藥的可能性）。
而本研究的核心主角 Gedatolisib，則是一位極具統治力的全能防守大閘。它在低奈莫耳（low nanomolar）濃度下，便能同時且強力地抑制所有四種 Class I PI3K 亞型（alpha, beta, gamma,delta），並且把 mTORC1 和 mTORC2 一網打盡。這在戰術上就是典型的「全場緊逼加三人包夾」。當腫瘤細胞試圖透過活化 mTORC2 來幫 AKT 進行代償性「補位」時，卻發現 Gedatolisib 早已切斷了所有的傳球路線。這種將多個靶點同時包夾的聯防機制，在臨床前研究中展現出遠優於傳統單靶點藥物的細胞毒性，並在臨床上成功復甦了腫瘤對內分泌治療與 CDK4/6 抑制劑的敏感度。
VIKTORIA-1 三聯/雙聯戰術的卓越戰果與記分板表現
VIKTORIA-1 試驗顯示，Gedatolisib 三聯與雙聯療法相較於 Fulvestrant 單藥，分別降低了 76% 與 67% 的疾病進展或死亡風險，締造了近年二線治療極佳的 mPFS 數據。
在 VIKTORIA-1 這一場頂級聯賽中，共有 392 位在 CDK4/6i 和芳香化酶抑制劑（NSAI）治療後進展的 HR+/HER2-、PIK3CA 野生型晚期乳癌患者被随機分配。如果把這場臨床試驗看作一場季後賽，那麼記分板上的數據無疑是一場精彩的大勝：
【 VIKTORIA-1 臨床療效對抗賽記分板 】
Gedatolisib 三聯組 (Gedatolisib + Palbociclib + Fulvestrant)
🏀 中位無進展生存期 (mPFS): 9.3 個月
📊 疾病進展或死亡風險降低: 76% (HR = 0.24, P < .001)
🎯 客觀緩解率 (ORR): 31.5% (包含 1 例完全緩解)
Gedatolisib 雙聯組 (Gedatolisib + Fulvestrant)
🏀 中位無進展生存期 (mPFS): 7.4 個月
📊 疾病進展或死亡風險降低: 67% (HR = 0.33, P < .001)
🎯 客觀緩解率 (ORR): 28.3%
對照組 (Fulvestrant 單藥治療)
🏀 中位無進展生存期 (mPFS): 2.0 個月
🎯 客觀緩解率 (ORR): 1.0%
這項結果對臨床醫師而言非常震撼。不論是三聯戰術（Gedatolisib + Palbociclib + Fulvestrant）還是雙聯戰術（Gedatolisib + Fulvestrant），其生存曲線在早期陡降的現象都得到了顯著的修復，這意味著 PAM 通路的全面封鎖成功阻止了腫瘤的快速抗藥性爆發。更重要的是，在預設的次組分析中，包括伴隨內臟轉移或肝轉移的高風險患者，皆展現出高度一致的獲益趨勢。
在安全性方面，多靶點雖然意味著多方包夾，但並未帶來無法承受的犯規代價。最常見的治療相關不良事件為 口腔炎（Stomatitis），但在強制使用類固醇漱口水預防後，多數患者僅為 Grade 1/2，且多在 2 週內緩解。
值得一提的是，由於 Gedatolisib 採用靜脈注射（IV）避免了肝臟首過效應，加上特殊的每週給藥（28天週期中第 1, 8, 15 天給藥，停藥 1 週）之藥代動力學（PK）特性，這使得 PAM 通路靶向藥最令人頭痛的「非靶點/在靶毒性」- 高血糖（Hyperglycemia） 的發生率極低。在三聯組與雙聯組中，Grade 3 的高血糖發生率均僅為 2.3%，對比以往單靶點 PI3K 抑制劑動輒超過 30% 的三/四級高血糖，Gedatolisib 的球風顯得極其乾淨且精準。
改寫常規賽規則，開啟無化療的二線新格局
Gedatolisib 成功將二線標靶治療的受惠人群擴大至 PIK3CA 野生型乳癌，成為未來克服 CDK4/6標靶出現抗藥性的全新標杆治療方案。
VIKTORIA-1 三期臨床試驗的成功，其意義不僅在於為我們帶來了一個高效的「終結者」武器，更在於它改寫了晚期乳癌二線標靶治療的選人規則（Precision Medicine）。它向臨床實踐證明：即便基因檢測回報為 PIK3CA 野生型，PAM 通路依然是不可忽視的核心防守要害。
透過 Gedatolisib 全方位且精準的包夾戰術，我們成功拉長了無化療的治療時間窗，為經歷 CDK4/6標靶治療出現惡化後的患者爭取到了更高質量的無疾病進展生存空間。隨著後續臨床試驗的推進，這種多靶點 PAM 抑制劑的「全場緊逼」戰術，有望成為我們二線抗癌工具箱中的核心先發陣容。
參考文獻:
CancerVIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor–Positive/HER22/ PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer
J Clin Oncol. 2026 Apr 20;44(12):1108-1119
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