血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
乳癌被認為是一種多樣化的癌症類型，其基因組與轉錄組特徵有顯著的差異。異常的表觀遺傳之變化會影響癌症生物學的多個面向，包括異常的轉錄模式、癌症的起始、進展、藥物抗藥性以及轉移。
與糾正困難的基因突變不同，改變的表觀遺傳過程因其動態且可逆的特性，提供了較為更可行的治療選項。表觀遺傳學領域在開發癌症治療及策略方面具有重大潛力，能恢復受影響基因的正常功能。
表觀遺傳學指的是一種受到外部因素影響的分子基因性的過程，它在不改變基因底層DNA序列的情況下，去調控基因的表達。乳癌的發展特徵乃基因和表觀遺傳水平上不規則改變的積累，最終導致癌症的形成。因此，通過DNA甲基化、組蛋白的改變、核小體的重組以及RNA介導的基因調控所引發的表觀遺傳的修飾，被認為可以影響與乳癌發展相關的各種分子基因、以及細胞和生物過程中發揮作用。最新研究強調表觀遺傳學之干擾在乳癌發生與發展的關鍵特徵中有所參與，例如:對於治療藥物的抗藥性以及與癌症幹細胞特性相關的特徵。
DNA 的甲基化是一種公認的表觀遺傳學的變化，涉及甲基共價附著於 CpG 二核苷酸的胞嘧啶鹼基，導致了轉錄功能被抑制。基因及調控蛋白質甲基化模式的改變已越來越被認為是人類癌症發展的因素，包括乳癌。
組蛋白修飾，包括磷酸化、乙醯化、泛素化和甲基化，可以通過改變染色質的可及性和基因轉錄的過程來影響基因表達。研究表明，組蛋白乙醯化修飾（HAMs）在乳癌的發展是至關重要。近期對異常 HAMs 的研究旨在揭示促進乳癌進展及其治療結果的基本分子機制。
最近，非編碼RNA（ncRNAs）已被發現參與調節基因表達的各種表觀遺傳學的機制，包括轉錄調控、轉錄後修飾以及染色質結構的改變。
表觀遺傳學的調控包含比單獨事件更為複雜的互動，例如 DNA 甲基化與 miRNA 在沉默蛋白編碼基因中的關係。有趣的是，研究發現超過 14% 的 miRNA 類型會受到 DNA 甲基化的調控，而且組蛋白尾部的甲基化被提出是可以影響 miRNA 基因的另一種機制。此外，miRNA 能夠降低長鏈的非編碼 RNA（lncRNA）的功能，而 lncRNA 也可以通過其相關組蛋白的去乙醯化、會受到受到抑制。另外，一些表觀 miRNA 可以間接影響表觀遺傳調控因子，而表觀遺傳調控因子可以直接與基因改變互動。例如，DNA 甲基化佔與疾病相關的生殖細胞點突變的，超過 30%。
表觀遺傳學的調控涵蓋了比單一事件更複雜的交互作用，例如DNA甲基化與miRNA在沉默蛋白質編碼基因中的關係。有趣的是，研究發現超過14%的miRNA物種受DNA甲基化調控，而組蛋白尾部的甲基化也被提出為影響miRNA基因的另一機制。此外，miRNA能降低長非編碼RNA（lncRNA）的功能，且lncRNA也可透過其相關組蛋白去乙醯化有被抑制。此外，一組表觀遺傳 miRNA 可以間接影響表觀遺傳調控因子，而表觀遺傳的調節因子則能直接與基因改變互動。例如，DNA甲基化佔疾病相關生殖點突變的超過30%。
作為治療選擇使用的表觀藥物具有觸發受損基因修復的能力，恢復抑制或減緩腫瘤生長與存活的基因，解決腫瘤異質性問題的特色。
此外，表觀遺傳學藥物有能力在癌細胞對傳統療法或酪氨酸激酶抑制劑產生抗藥後，重新使其敏感。當前研究正在進行針對遺傳與表觀遺傳異常的藥物組合，顯示這些組合可能比僅針對體細胞突變的藥物更有效。當前研究正在進行針對遺傳與表觀遺傳學異常的藥物組合，顯示這些組合可能比僅針對體細胞突變的藥物更有效。
表觀遺傳學藥物的主要策略側重於阻斷 HDAC 與 DNMT。DNMT 抑制劑（DNMTi）通過定位於 DNA 鹼基對之間來防止 CpG 二核苷酸的甲基化。作為表觀遺傳學藥物先驅的 DNMTi，是一種整合進 DNA 的嘧啶類類似物。
組蛋白甲基轉移酶的改變促進了針對各種染色質調控因子的表觀藥物發展。表觀遺傳學藥物可以在荷爾蒙治療中誘導細胞死亡。使用會觸發自噬，導致癌細胞死亡率增加。然而，它也可能導致乳癌患者Tamoxifen抗藥性的發展。HDAC抑制劑可以增強促凋亡蛋白如BAK和BAX的表達。因此，它們可能與Tamoxifen聯合使用，主要將荷爾蒙與乳癌細胞導向凋亡。這種方法可能為結合HDACi、Luminal-B腺癌的特徵是荷爾蒙受體陽性，且可為HER2受體陽性或HER2陰性亞型。作為抗SOX-2表觀遺傳療法的iadademstat在乳癌中的臨床效果已顯示出針對由SOX-2驅動的癌症幹細胞的潛力，尤其在SOX-2豐富的Luminal-B HER2+類別中。使用iadademstat治療Luminal-B乳癌的患者SOX2表達顯著下降，表明對SOX2驅動的癌症幹細胞（CSCs）具有針對性。針對LSD1的表觀遺傳策略，如iadademstat，在乳癌和卵巢癌的防治中顯示出相當的前景。
組蛋白甲基轉移酶的改變促進了針對各種染色質調控因子的表觀藥物發展。然而，它也可能導致乳癌患者Tamoxifen抗藥性的發展。表觀遺傳學藥物kepida可以在荷爾蒙治療中誘導乳癌細胞死亡。使用會觸發自噬，導致癌細胞死亡率增加。HDAC抑制劑可以增強促凋亡蛋白如BAK和BAX的表達。因此，它們可能與Tamoxifen聯合使用，主要將荷爾蒙受體陽性乳癌細胞導向凋亡。
最近，表觀遺傳學藥物在免疫腫瘤學領域的應用受到關注。DNMT 抑制劑透過促進免疫細胞活化而分泌細胞激素，從而增強腫瘤的免疫原性。DNMT 抑制劑代表了一種有希望的癌症治療選擇，並且對乳癌表現出抗腫瘤效果。
DNMT抑制劑會阻礙細胞的增殖，包括誘導細胞週期的停滯，展現出抗腫瘤特性。這些發現表明DNMT抑制劑可能作為具有抗腫瘤效果的有前景的治療實體。Decitabine（5-aza-2′-脫氧胞苷），一種去甲基化DNA的藥物，是經過FDA核准的DNMT抑制劑。Decitabine不可逆地與DNMT結合，並與DNA上的酶相互作用，導致DNMT的功能失效。其在治療血液系癌症中的療效已被充分證實。在乳癌的情況下，用Decitabine治療的三陰性乳癌，對此藥物表現出高度敏感性。這種反應不僅導致DNMT1透過蛋白酶依賴機制降解，還在較低濃度下引起DNMT3A和DNMT3B的降解。此外，來源於患者的異種移植物（PDX）球體在暴露於低劑量Decitabine時顯示出顯著的腫瘤生長抑制的特性。
Azacitidine可能作為治療臨床前乳癌的新療法選擇。阿扎胞苷治療可阻礙乳腺癌轉移到大腦。Azacitidine能降低Wnt訊號通路，以及大腦定植細胞的細胞侵襲、細胞遷移和腫瘤發展。在另一項研究中，使用cytarabine與Guadecitabine聯合治療可增加PD-L1 mRNA的表達。基於在一線治療中的潛力，已建議使用Guadecitabine作為傳統DNMT抑制劑的替代物。
Guadecitabine可增強PD-L1和MHC I類的表達，同時減少腫瘤細胞的增殖。此外，早期給予Guadecitabine可防止體內腫瘤生長的啟動。此外，當與HDAC抑制劑聯合使用時，Guadecitabine具有重編程侵襲性三陰性乳癌細胞的能力。此外，Guadecitabine可增強三陰性乳癌中MHC I類及II類的表達。
Liraglutide,，一種抗糖尿病藥物，可以在實驗室環境和Ehnlich小鼠腫瘤模型中作為乳癌的DNA甲基轉移酶（DNMT）抑制劑。研究結果顯示，它能降低癌細胞遷移、存活率及DNMT活性。它有效地增強了抗增殖效果，同時抑制了間充質型乳癌細胞株的遷移和運動。值得注意的是，與早期藥物相比，使用Liraglutide,治療後未發現DNMT基因的高甲基化現象。聯合使用半劑量化療藥物和利拉魯肽可大大減少副作用，包括毒性和生殖問題。因此，Liraglutide,可能被評估為增強乳癌治療的新型輔助藥物。
HDAC 抑制劑
在調控與癌細胞發展和存活相關的重要基因中扮演著關鍵角色。因此，抑制 HDAC 是治療癌細胞的一種有效方法。HDAC 抑制劑可以分為苯甲酰胺(benzamides,)類、短鏈脂肪酸類、羥肟酸類（hydroxamates）、沉默信息調節因子抑制劑。
Vorinostat是首個獲美國 FDA 批准的 HDAC 抑制劑。Vorinostat通過增強 miRNA 的表達來抑制三陰性乳癌細胞的生長，而這些 miRNA 反過來能活化腫瘤抑制基因。此外，當Vorinostat與simvastatin （用於降低膽固醇的藥物）聯合使用時，可以通過破壞 Rab7 的異戊二烯化、並抑制自噬體與溶酶體融合來觸發三陰性乳癌的凋亡。在異種移植小鼠的體內實驗中，聯合治療也通過阻斷 Rab7 的異戊二烯化顯示出促進凋亡的效果。這表明 Rab7 可能是simvastatin and與vorinostat聯合使用的潛在藥物靶點。在另一項研究中，letrozole（芳香化酶抑制劑）與vorinostat的配對使用，結果顯示乳癌細胞擴散減少，促使凋亡發生，並使外周血單核細胞分化為破骨細胞。這種結合可能降低乳癌患者的骨質疏鬆風險。此外，將vorinostat與免疫檢查點抑制劑（如 PD-1 和 CTLA-4）一起使用，可以促進三陰性乳癌腫瘤的凋亡和縮小。
作為單獨治療，HDACi 在實體癌症中的療效並不一致。因此，建議將其與其他療法如荷爾蒙治療、化療和免疫調節劑聯合使用。HDAC 抑制劑能恢復與癌症通路及活化腫瘤抑制基因、相關的蛋白質去乙醯化失衡，這可導致細胞週期停滯並誘導癌細胞凋亡。對 HDAC 抑制劑的抗藥性是這些藥物有效治療的一大障礙。結合治療已顯示出比單獨使用 HDACi 更強的效果，提高其臨床療效。理想的組合治療可以有效解決 HDACi 抗藥性問題。發現新的選擇性 HDAC 抑制劑、識別其使用的預測生物標誌，以及深入理解 HDACi 背後的機制，將有助於增強其在乳癌治療中的應用。
在最近的一項研究中，研究人員成功地為三陰性乳癌開發了源自患者的類器官，創造了一個進行高通量藥物篩選的寶貴模型。通過這種方法，他們發現了針對組蛋白去乙醯酶(HDAC)、JAK/STAT、極光激酶和組蛋白脫甲基酶通路的新型表觀遺傳化合物，顯示出對三陰性乳癌具有顯著的腫瘤殺傷特性。在確定的化合物中，TAK-901、panobinostat、JIB-04和pacritinib相較於紫杉醇表現出更高的有效性。這些結果強調了這些化合物可能作為三陰性乳癌的良好治療選擇。
BET抑制劑
溴結構域與外末端結構域（BET）抑制劑 在惡性腫瘤的治療中，溴結構域（BRDs）與外末端結構域（BET）蛋白抑制劑被認為是控制此類病症中表觀遺傳變化的新型靶向藥物。BRDs 構成了一個被稱為 BET 家族的蛋白質家族，包含四個成員，分別是 BRDT、BRD2、BRD3 和 BRD4。最具效力且研究最廣泛的 BET 蛋白是 BRD4，也被稱為賴氨酸乙醯化的“讀取器”。這個 BRD4 蛋白是關鍵的轉錄調控因子，參與調控多個超增強子相關基因的表達，包括著名的癌基因 c-MYC。這表明，調控 BET 家族蛋白可能是一種有前景的癌症治療方法。多種 BET 抑制劑，如 JQ1，被認為是泛 BET 抑制劑，對 BD1 和 BD2 具有相當的抑制作用，是最早被開發的 BET 抑制劑之一。這些抑制劑可能阻止癌基因的過度表達，使其成為潛在的癌症治療藥物。
OTX015 是一種小分子抑制劑，作用於 BRD2、BRD3 和 BRD4，其結構與 JQ1 相似，代表了在口服給藥方面的一項重大進展。儘管 BRD3 的表達保持不變，但暴露於 OTX015 導致 BRD2、BRD4 和 c-MYC 顯著地下降，同時 HEXIM1 蛋白水平上升。這些變化暗示 OTX015 可能引起生長抑制、凋亡及細胞週期停滯。此外，體外研究已證明 OTX015 與多種抗癌藥物（即 BTK 和 mTOR 抑制劑）具有令人鼓舞的協同作用。BRD2、BRD3 和 BRD4 主要被 I-BET762 靶向，I-BET762 是一種泛親和力的口服 BET 抑制劑。研究報告指出，I-BET762 主要通過下調 MYC 和 IRF4 以及上調 HEXIM1 發揮作用。NHWD-870 是新開發的 BET 抑制劑，在通過抑制腫瘤細胞中巨噬細胞 CSF1 的表達以阻止各種癌症生長方面展現出廣為人知的療效。細胞計數分析顯示，NHWD-870 的效力高於臨床研究中三種知名的 BET 抑制劑，如 GSK525762、BMS-986158 和 OTX015，用於治療多種癌症 (CXHL200250)。
非編碼RNA療法
根據人類基因組計畫的數據，超過90%的基因組被轉錄，但約2%被翻譯，而總RNA中98%為非編碼（nc）RNA。與蛋白質編碼基因不同，研究顯示 ncRNA 在許多生物過程中扮演重要角色，包括轉錄、染色質重塑、訊號轉導及轉錄後修飾;ncRNA活性很可能是與乳癌發病相關基因異常表現水平的原因。此外，ncRNA 可被治療性標靶，其遞送可基於現有寡核苷酸傳遞框架及 RNAi 干擾，針對編碼蛋白質的 mRNA。因此，了解特定的 ncRNA 特徵有助於理解複雜的乳癌細胞機制，並促進乳癌亞型的診斷與管理進展。
研究充分的小型微小RNA（miRNA）和長非編碼RNA（lncRNA）是兩種主要的非編碼RNA。miRNA包含19至28個核苷酸，而lncRNA通常超過200個。Argonaute 蛋白（Ago 蛋白）以典型方式與小型 RNA 物種通訊，如 miRNA、piwi-interact RNA（piRNA）及小型干擾 RNA（siRNA），從而介導 RNA 的沉默效應。另一方面，透過調控miRNA或轉錄因子的產生，lncRNA可能對乳癌細胞的增殖、入侵、轉移及幹性產生有利或不利的影響。
許多基於RNA的療法已經出現，例如:使用CRISPR-Cas9的基因編輯、miRNA仿真、miRNA海綿、治療性環狀RNA（circRNA）、反義寡核苷酸（ASOs）、siRNA、短髮夾RNA（shRNA）、ASO抗微小RNA（antimiRs）以及miRNA仿生物。
奈米藥物遞送系統在乳癌治療中的應用也展現出巨大潛力，透過多種分子進行全身藥物傳遞，並以最小副作用提升腫瘤ncRNA的靶向遞送，發展出優異的奈米遞送/奈米粒子策略。
鑑於ncRNA療法的可能性，相關的複雜性與多樣性挑戰、穩定性問題、傳遞方法以及特異性，需要進一步的研究才能產生臨床上有用的應用。闡明ncRNA的各種角色和作用模式，是當前研究領域中最大的困難之一。這很重要，因為它將有助於確定其臨床相關性，並開發其作為治療靶點或生物標誌物的潛在應用。
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