血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
即便第一線使用 CDK4/6 抑制劑合併荷爾療法，腫瘤仍會在選擇性治療壓力下演化出耐藥基因，而 ctDNA 則是監測這場球賽最即時的「即時攻守數據表」。
在荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期或轉移性乳癌）臨床治療中，我們身為腫瘤科醫師，手中最核心的先發陣容無疑是 CDK4/6抑制劑（簡稱CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療）。這套組合拳在大型臨床試驗中屢屢奪冠，但正如我們在診間所見，部分患者會出現原發性或獲得性抗藥（intrinsic or acquired resistance）。
最新發表在 JCO Precision Oncology 的真實世界研究 POLARIS Study，針對 344 位接受 Palbociclib 治療的患者進行了深入的循環腫瘤 DNA（ctDNA）液態切片追蹤。這項研究就像是為我們提供了一份高解析度的「球隊攻守數據表」，揭示了腫瘤細胞在選擇性治療壓力下，如何透過基因突變與放大來突破我們的防線。
先發主力的「失分危機」與腫瘤的「戰術變陣」
baseline（基線）存在 ESR1、PIK3CA 突變或 CCND1、FGFR1 放大，會顯著縮短患者的真實世界無疾病惡化存活期（簡稱rwPFS）。 在 POLARIS 的數據中，中位追蹤了 35.4 個月後，第一線 Palbociclib 聯合芳香化酶抑制劑（AI）或 Fulvestrant 的rwPFS表現優異。然而，生物標記（biomarker）分析顯示，高達 85% 的患者在 baseline（基線）就已經帶有 ctDNA 基因的變異。
把這場抗癌治療比喻為一場籃球賽，Palbociclib 就像是我們派出的明星大鎖（防守專家），他的任務是死死盯防 CDK4/6 這位對手的進攻發動機，限制它去活化 Retinoblastoma protein（RB1致癌基因），進而把細胞週期阻斷在 G1 期（G1-phase arrest）。然而，對手的教練團（腫瘤基因組）並非省油的燈，它們在基線就埋下了內線暗樁：
- ESR1 突變 (占比15.5%)：雌激素受體發生配體非依賴性活化（ligand-independent activation）。這就像對手的後衛不需要接球（不需要雌激素刺激），就能在三分線外憑空無限出手。
- PIK3CA 突變 (占比38.4%)：下游活化 PI3K/AKT/mTOR 訊號通路。這無疑是對手直接在禁區內放了一個高大中鋒，繞過前線防守直接上籃。
- CCND1 (占比8.3%) 與 FGFR1 (占比7.7%) 基因放大：這形同對手在場上「公然違規」，CCND1 放大代表 Cyclin D1 爆量的增生，FGFR1 放大則引發旁路信號活化（bypass signaling）。這等於對手直接派了 7 個人上場打我們 5 個人，任憑我們的 CDK4/6i 防守再強，也難防人海戰術。
POLARIS的研究數據血淋淋地證明，基線帶有這些變異的患者，其 rwPFS 顯著縮短（例如：ESR1 野生型 22.3 個月 vs 突變型 12.0 個月；PIK3CA 野生型 23.3 個月 vs 突變型 16.2 個月）。當多種變異共存（co-occurring mutations）時，rwPFS 更是呈現斷崖式下跌。
動態數據追蹤（ctDNA）與精準調度戰術
第 2 療程的第 1 天（C2D1）其 ctDNA 清除率（clearance）是預測 rwPFS 的強大早期指標，而治療終點（EOT）所測得的基因圖譜則決定了下一線的選秀策略。
既然腫瘤會變陣，我們身為總教練，就必須仰賴動態式、連續性的液態切片來掌握戰局。POLARIS 研究的一大亮點，在於引進了 第 2 療程的第 1 天與疾病惡化時的時間點檢測。 這裡可以用足球賽與棒球賽的動態調度來精妙比喻：
- C2D1 的「中場數據分析」：ctDNA 清除率
在開賽滿一個月時（第 2 療程的第 1 天），研究發現有些患者的變異等位基因頻率（Variant Allele Fraction, 簡稱VAF）大幅下降甚至探測不到（簡稱 ctDNA clearance）。這就像一場足球賽的中場休息，雖然比賽還在進行，但數據顯示我們在上半場成功封殺了對手的核心球員，控球率高達 90%。 POLARIS 證實，簡稱達到 ctDNA 無發偵測到的患者，其 rwPFS 高達 33.1 個月，而仍可偵測到的患者僅有 17.1 個月（HR= 0.57）。這份中場數據能讓我們提早知道這套防守戰術（Palbociclib + 荷爾蒙治療）能否大獲全勝。
- EOT (疾病惡化時的時間點)的「季後賽選秀與戰力盤點」：抗藥性機制
當不幸來到疾病惡化時的時間點時，ctDNA 則記錄了腫瘤在我們的高壓防守下，究竟換上了哪些獲得性的變異（acquired mutations）。 數據顯示，疾病惡化時的時間點時 ESR1 突變率暴增至 31.7%，且多為 D538G、Y537N、Y537S 等經典耐藥位點。此外，RB1 突變與 ATM 突變也在此時浮現。
這完全就是一場棒球賽的延長賽：
- RB1 突變的出現，意味著腫瘤直接把我們 CDK4/6i 所針對的「本壘板」拆掉了！因為當 RB1 功能喪失，E2F 轉錄因子會徹底被解放，細胞分裂不再受到 CDK4/6 的調控，此時再怎麼投 Palbociclib 這個直球，也無法再拿到三振。
- 然而有趣的是，研究發現 PIK3CA 突變在疾病惡化時的時間點時反而最常發生「丟失」（extinguished）。這意味著在強大的 CDK4/6i 抑制下，腫瘤球隊為了在延長賽中生存，被迫調整了陣容，放棄了 PIK3CA 這個高薪中鋒，改由 ESR1 突變等更具適應力的球員充當「豪賭型打者」。
了解這些疾病惡化時的時間點的變陣，我們在下一線（季後賽）的「選秀與戰術調度」就有了絕對依據。 如果檢測到獲得性 ESR1 突變，我們可以參考 PADA-1 臨床試驗的邏輯，果斷將芳香環酶抑制劑換成 Fulvestrant（口服 SERD 如 Elacestrant 亦是解方）；若基線或後續持續存在 PIK3CA 突變，則提示了下一線聯合 PI3K 抑制劑（如 :Alpelisib）或最新 Inavolisib 的潛在空間。這就是依據即時數據進行精準的「精準醫療戰術的排兵部陣」。
結語：掌握動態數據，贏下這場抗癌抗藥的漫長聯賽
精準醫學的未來在於跨時間軸的動態監測，善用液態切片，才能在腫瘤突變變陣前，搶先一步佈局。
臨床治療晚期乳癌，從來不是一場一戰定生死的盃賽，而是一整季高強度、高智慧的動態聯賽。從 POLARIS 研究的真實世界實證中，我們深刻體會到：單憑一張基線的組織切片，是無法看清這場球賽全貌的。腫瘤細胞會隨著我們的治療（Palbociclib +荷爾蒙治療）不斷進行基因的進化與突變變陣。
利用 Guardant360 等跨時間點（Baseline – 第一療程結束 – 疾病惡化時的時間點）的 ctDNA 監測，我們不僅能在第一線開賽時評估患者的預後風險（ESR1, PIK3CA, CCND1, FGFR1 Status），更能在第一療程結束之時透過 VAF 的降幅預測存活勝率，最終在療程結束之時揪出究竟是 ESR1克隆演化、 還是 RB1 缺失所導致的球隊失分。
身為專業的腫瘤科醫師，唯有掌握這些如同頂級球賽般的即時數據表，我們才能在臨床上當一個高瞻遠矚的總教練-在腫瘤敲出下一支反撲的安打之前，我們就已經調整好防守布陣，為患者爭取最長久的 rwPFS 與生命尊嚴。
參考文獻:
Circulating Tumor DNA Genotyping of Intrinsic and Acquired Gene Alterations in Patients With Advanced Breast Cancer Receiving Palbociclib: Biomarker Results From POLARIS Study
JCO Precis Oncol. 2025 Aug:9:e2400810.
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