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延續球場優勢：CDK4/6 抑制劑後的下一棒，我們該如何調兵遣將？

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血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

真實世界數據（RWE）印證了 CDK4/6 抑制劑第一/二線療法的臨床療效，但在治療抗藥性出現或惡化後的次線選擇上，臨床上仍面臨「打擊連貫性不足」的轉折困境。

 

在臨床治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期或轉移性乳癌時，細胞週期蛋白依賴性激酶CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療，早已被各國臨床指引奉為標配的第一線或第二線防線。這項發表於 2025 年、來自日本的多中心真實世界研究（包含 745 位患者的總體分析）為我們帶來了極具價值的實務回顧。

 

我們常以CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療 的治療組合比喻為球隊的黃金雙人組。內分泌治療就像是籃球場上的「外線防守球員」，負責阻斷雌激素受體（ER）的訊號傳導；而 CDK4/6抑制劑則是內線的「巨塔中鋒」，直接阻斷 CDK4/6-Retinoblastoma (Rb) pathway，把守細胞週期由 G1 期邁向 S 期的最後防線。然而，就像任何偉大的衛冕軍終究會遇到主將體力下滑或對手變陣一樣，當腫瘤產生基因突變（如 ESR1 突變）或細胞週期調控機制繞道（如 CCND1 擴增、Rb 缺失）時，這對雙人組就會開始漏防，進而引發疾病惡化（Progression）。本文的焦點，正是在於這對王牌組合退場後，我們作為總教練，次線調兵遣將的真實勝率究竟如何？

 

當黃金組合面臨「體能瓶頸」與荷爾蒙治療抗藥

荷爾蒙治療抗藥（如 TFI < 12 個月）是導致 rwPFS 及 CFS 顯著縮短的關鍵 預後因子，這群患者的腫瘤形同「不服從防守戰術」的強悍對手。

 

在這項日本的大型真實世界觀察性研究中，研究團隊依據治療線數將患者分類為第一線與第二線治療組。在第一線治療中，更細緻地劃分出deno vo第四期、無治療間隔（Treatment-free interval, TFI）大於或等於12個月，以及TFI < 12 個月（定義為對荷爾蒙治療具有本質性或早期抗藥性）的群體：

deno vo第四期與TFI大於或等於12個月（Exclusive first-line treatment group）之這群患者對荷爾蒙療法高度敏感。在真實世界中，其真實世界無惡化存活期（real-world Progression-Free Survival, rwPFS）分別達到亮眼的 36.8 個月與 31.4 個月，無化療隻存活期（Chemotherapy-Free Survival, 簡稱CFS）也分別長達 48.1 個月與 40.1 個月。這結果與 MONARCH 3 或 MONALEESA 2 等大型隨機對照第三期臨床試驗（RCT）的數據高度一致，證明黃金雙人組在防守端固若金湯。

 

TFI < 12 個月個月（對荷爾蒙治療抗藥者）：相較之下，這群患者的 rwPFS 驟降至 17.8 個月，CFS 縮短至 29.0 個月。這就像是球隊遇上了天生克制我方防守戰術的強敵，即便派上頂級中鋒（CDK4/6標靶藥物），也因為外線防守（荷爾蒙治療）完全失效，導致防線提早被撕裂。

 

此外，臨床醫師在藥物選擇的Discretion上也存在顯著的「患者特性的」差異：Palbociclib 傾向用於高齡患者；而 Abemaciclib 則顯著被選用於較年輕/停經前、或是預後指標較差（如伴隨偶肝臟轉移、高 Ki67 指數大於或等於30%

、高 NOLUS 評分）的硬仗群體。這反映出臨床上我們普遍把 Abemaciclib 當作全能型的「明星小前鋒」，用來強攻那些侵略性高、防守難度大的危險腫瘤。

然而，真正的考驗在後頭。當這群接受CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療的患者不幸發生疾病惡化（共 411 位患者轉換治療），次線治療的延長賽該怎麼打？數據給了我們一個相對冷酷的現實。

 

重新配置戰術板-次線治療的策略抉擇

CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療惡化後的次線中位 rwPFS 均不滿 7 個月，若盲目換上化療則更可能面臨早期死亡風險；而擴展二線組則以標靶聯合荷爾蒙療效較優。

當黃金雙人組被換下場後，臨床醫師通常有四種戰術調配：繼續使用其他 CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療、單純荷爾蒙治療（ET alone）、標靶治療聯合荷爾蒙治療（如: Everolimus + Exemestane）或直接上化學治療（Chemotherapy）。

 

當先發王牌投手（CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療）被敲連環安打退場後，接下來的牛棚（次線治療）是否能穩住局勢？

先發投手組合：CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療後，當疾病惡化之時候，此時牛棚防線的抉擇考量:

  1. 單純荷爾蒙治療-中繼崩盤之風險高
  2. 續使用其他 CDK4/6抑制劑聯合荷爾蒙治療-維持球路
  3. 標靶治療聯合荷爾蒙治療（如: Everolimus + Exemestane）-戰術變化球
  4. 直接上化學治療-猛烈速球，注意失投

 

  1. 荷爾蒙治療敏感群體的延長賽

在第一線展現高度荷爾蒙治療敏感的群體中，一旦 CDK4/6抑制劑宣告失效，後續無論採取何種治療，中位 rwPFS 都無法突破 7 個月。

 

此群體中有不少患者因疾病迅速惡化而直接被切換至化學治療（如口服化療 S-1 或 Capecitabine）。雖然化療像是「火球型後援投手」，試圖用強力的三振（細胞毒殺姓）來壓制打者，但數據顯示，轉換至化療的患者其 2 年總體存活率僅為 69.4%，顯著低於維持標靶治療聯合荷爾蒙治療路線的 90% 以上。這提示我們，許多被送去投化療的患者，本身已處於病況急速惡化的劣勢，盲目投擲化療速球，若控球不穩（副作用、抗藥性），反而容易造成早期崩盤。

 

  1. 荷爾蒙治療抗藥與二線群體的策略分野

對於初始即對荷爾蒙治療抗藥（TFI < 12個月者）或進入第二線治療的患者，防守戰術必須徹底變陣。在此群體中，後線採取單純荷爾蒙治療的中位 rwPFS 僅有慘淡的 3.6 個月。這就像是在沒有任何內線協防的情況下，只派一名老將在外線防守，瞬間就會被對方的明星前鋒輕易切入得分。Log-rank 檢定明確指出，單用荷爾蒙治療的療效確實是顯著劣於標靶聯合治療或化療。

 

相較之下，選擇跨通路阻斷的分子標靶治療，排除 CDK4/6抑制劑，多數為 mTOR 抑制劑 Everolimus 聯合 Exemestane）其中位 rwPFS 能維持在 6.4 個月，且 2 年存活率維持在 89.8% 的高水準。這如同引入了「防守變化球」，當細胞週期的正向大門被關上、腫瘤會試圖從 PI3K/Akt/mTOR 訊號通路繞道超車時，Everolimus 能精準補防，為球隊爭取寶貴的時間。

 

在擴展二線組中，跨線持續使用 CDK4/6抑制劑（Continuous CDK4/6i）的中位 rwPFS 僅為 3.8 個月，療效表現平平。這說明如果對手已經完全摸透了你的直球路數（CDK4/6 靶點高度抗藥），繼續堅持相同的球路，很難再收到壓制效果。

 

精準調度，為下一場勝利佈局

CDK4/6抑制劑後時代的不足凸顯了個體化精準醫學的必要性，我們必須導入如抗體藥物複合體（ADC）或新型生物標記導向標靶，才能成功在延長賽中關門奪勝。總結這項真實世界研究的教訓如下:CDK4/6 抑制劑加上荷爾蒙治療，確實在一、二線為患者帶來了極具臨床價值的無疾病惡化存活期與化療延緩時間，這點無庸置疑。然而，一旦這道堅固的防線被突破，次線治療的整體療效依然「差強人意」。

這項真實世界證據（RWE）為我們敲響了警鐘，也指明了未來的戰術修正方向：

  1. 審慎評估荷爾蒙治療抗藥跡象：對於TF} < 12個月的患者，應提早認知到傳統荷爾蒙治療防線的脆弱，避免在次線單純依賴荷爾蒙單藥治療。
  2. 避免盲目高壓化療：雖然化療是常見的後續棋子，但必須慎選時機與藥物（例如文獻提及日本 RESQ 試驗中 Eribulin 展現的生存優勢），或積極考慮引進抗體藥物複合體（Antibody-Drug Conjugates, ADCs，如 Trastuzumab deruxtecan）這類跨世代的「終結者投手」，直接以高精準度毀滅腫瘤。
  3. 依據生物標記精準變陣：監測 ESR1、PIK3CA 或 AKT 等基因變異狀態，利用對應的精準標靶（如 C:apivasertib 聯合 Fulvestrant 於 CAPItello-291 試驗所展現的潛力），才能在腫瘤變陣時，迅速給予迎頭痛擊。

 

身為臨床上調兵遣將的總教練，我們不僅要贏在開局，更要在先發投手體力耗盡的延長賽中，透過精準的數據與個體化戰術配置，為每一位晚期乳癌患者續寫下一局的勝利。

 

 

 

 

參考文獻:

Real‑world evidence from Japan regarding survival outcomes and treatment sequence in patients receiving CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy as first‑ or second‑line treatment for hormone receptor–positive, HER2‑negative advanced or metastatic breast cancer

Breast Cancer. 2025 Jul;32(4):841-856.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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