血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
2025年諾貝爾生理醫學獎頒給了日本的坂口志文，以及美國的Mary E. Brunkow和Fred Ramsdell，表彰他們在發現「調節性T細胞（Regulatory T cells, 簡稱Treg）」及其在免疫系統中扮演的「剎車機制」上的開創性貢獻，
這項突破性研究揭示了人體如何防止免疫系統誤傷自身，為自體免疫疾病、癌症治療及器官移植領域帶來了革命性的新療法。這項發現開啟了免疫學的新紀元，目前已有相關療法進入臨床試驗階段，顯示了基礎研究對臨床醫學的深遠影響。
Treg被比喻為免疫系統的或「剎車」，負責監控其他免疫細胞，防止其過度反應，是周邊免疫耐受機制的核心。Treg的重大意義與應用如下:
1.自體免疫疾病：理解Treg功能，有助於開發治療類風濕性關節炎、第一型糖尿病等疾病的療法。
2.癌症治療：癌細胞常利用Treg抑制免疫系統的攻擊能力，抗癌之目標是希望降低Treg的活性，進而增強抗癌免疫反應。
3.器官移植：利用Treg建立免疫耐受，減少排斥反應，提升移植成功率。
接下來讓我們來揭露癌症中調節性T細胞(regulatory T cells)於抑制免疫的機制及成為未來治療的標靶。
近期研究表明，腫瘤微環境中存在著大量的免疫細胞浸潤，尤其是調節性T細胞（Tregs）的富集，Tregs是一種抑制性的T細胞亞群。而Tregs數量的增加與癌症患者出現免疫的逃脫、治療預後不良和死亡風險增加有著密切相關。出現在癌症之浸潤性Tregs的分化和效應功能會受到腫瘤微環境訊號的調控，且在誘發抗癌治療的抗藥性和促進癌細胞逃脫免疫追擊中發揮著關鍵的作用。
針對Tregs的治療策略
Tregs借助細胞激素調節、免疫檢查點的阻斷、代謝抑制劑和表觀遺傳調控，來薛若抗腫瘤的免疫力。近年來，人們對腫瘤微環境（TME）如何塑造Treg生物學的改變，有了更深入的了解，重點關注細胞激素信號的傳導、趨化因子驅動的募集、代謝重編程和免疫檢查點相互作用等機制，以及腫瘤浸潤性Tregs的表型和功能異質性，包括組織的駐留和濾泡亞群，以及它們在腫瘤抗原刺激下的克隆擴增。
藉由了解 Treg 細胞與腫瘤微環境之間的動態相互作用，為開發新型免疫療法以克服 Treg 介導的免疫抑制並改善臨床療效提供了框架。
調節性的T 細胞是癌細胞之所以能逃脫免疫追擊的關鍵，主要是透過多種機制去抑制抗腫瘤反應，包:括分泌細胞激素、代謝調控和免疫檢查點相互作用。所以靶標腫瘤微環境之 Treg 細胞，對於改善癌症免疫療法的療效與克服 Treg 所驅動的抗藥性至關重要。以下為具體的方向:
- 抑制 Treg 細胞的增生和募集
鑑於 Treg 細胞在癌症中發揮的關鍵免疫抑製作用，標靶破壞其功能的策略已成為極具前景的治療方法。雖然 IL-2 的藥物治療在癌症患者中僅只有 16-20% 的臨床療效，但其治療潛力會受到 CD4+CD25+FOXP3+ Treg 細胞異常擴增所限制。其他策略則著重於阻斷關鍵的 Treg 通路，例如:使用CTLA-4檢查點的抑制藥物；以及使用客制化益生菌來刺激 IFN-γ 的產生，同時可以抑制 IL-2 所驅動的 Treg之增殖。此外，例如免疫治療方法之GVAX 全細胞疫苗，則可透過 GM-CSF 介導的細胞毒殺性T淋巴細胞的浸潤和 Treg的減少，來增強抗腫瘤免疫力，這表明聯合策略具有有效調節免疫抑制性腫瘤微環境的潛力。
- 調節 Treg 的生物合成、分化或抑制功能
Cyclophosphamide是一種烷化劑的化療藥物，它能夠破壞快速分裂細胞中的 DNA 複製，因此在低劑量的Cyclophosphamide之下，可以優先清除腫瘤微環境中高度增殖的 Treg，從而增強抗腫瘤免疫力。其他化合物，包括Mitoxantrone、糖解抑制劑 2-脫氧-D-葡萄糖 (2-DG) 和 IDO 抑制劑，也能以類似的方式減少 Treg 的數量、並削弱其抑制免疫2k7活性。最近的研究表明，在癌症中，使用陰離子脂質體遞送 Toll 樣受體 (TLR) 拮抗劑可u3減少 Treg 的積累，同時增加腫瘤微環境內的 T 細胞浸潤和 M1 型巨噬細胞極化。
- 抑制腫瘤血管的新生
另一個治療方向是抑制腫瘤血管生成。血管內皮生長因子（VEGF）在腫瘤微環境中常會過度表達，並與調節性T細胞（Treg）的募集有密切相關。在癌症治療中應用抗VEGF標靶藥物bevacizumab可以降低循環Treg的數量，同時增加效應性T細胞的數量。PD-1是一種免疫抑制的檢查點，可以促進腫瘤的免疫逃脫。 OX40是一種共刺激受體，表達於活化的T細胞和Treg上，屬於腫瘤壞死因子受體的超家族成員，在T細胞的活化和擴增中發揮著關鍵作用。值得注意的是，PD-1阻斷和OX40訊號路徑活化的聯合作用可在小鼠癌症模型中誘導強烈的免疫刺激反應，其特徵是IFN-γ水平會升高和Treg浸潤會減少。此外，CCR4在Treg上高表達，腫瘤細胞分泌的趨化因子可將CCR4+ Treg吸引到腫瘤微環境中。因此，在臨床試驗中以CCR4為標靶有望為免疫療法提供一種新的、可靠的策略。
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