血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
臨床決策的核心挑戰
晚期消化道腫瘤多線治療後進展的患者，臨床面臨方案匱乏與生存獲益有限的雙重瓶頸。本文由 Pietrantonio 教授深入剖析 ESMO 2026 最新臨床研究（含 CLDN18.2 ADC、KEYNOTE-975、SANO、RAS 靶向藥物及雙特異性抗體），為臨床醫師提煉精確分流、治療序貫及生物標記物檢測的最佳策略。
胃癌後線精準打破僵局：CLDN18.2 靶向 ADC 的臨床循證與序貫思維
CLDN18.2 靶向的 ADC（Arcotatug tavatecan 與 Sonesitatug vedotin）在晚期胃癌三線及以上治療展現顯著總生存期（OS）獲益，奠定後線精準治療新標準。
對於經過 2–4 線系統治療後進展的不可切除局部晚期或轉移性胃/胃食道結合部腺癌（G/GEJA）患者，後線治療空間極度受限。最新公佈的兩項 Ⅲ 期臨床研究，為這一難治族群帶來了關鍵的循證醫學依據。
3期 G-HOPE-001 研究：
入組門檻： 嚴格篩選免疫組織化學（IHC）膜染色強度大於或等於 2+ 且陽性細胞比例 大於或等於75%的高表達患者。
療效數據： Arcotatug tavatecan 組在第一次期中分析的中位無進展生存期（PFS）達 5.5 個月 vs. 對照組 2.9 個月（HR=0.47）；第二次期中分析顯示中位 OS 顯著延長至 10.2 個月 vs. 6.9 個月（HR=0.57）。
3期 CLARITY-Gastric01 研究：
入組門檻： 採用寬泛標準，僅需大於或等於 25%的腫瘤細胞膜表達（不限制染色強度），納入二線及以上的患者。
3線及以上的亞組亮點： 在既往多線治療人群中，Sonesitatug vedotin? 組中位 OS 達 10.0 個月 vs. 對照組 5.0 個月，死亡風險降低53%。
2線及以上的全人群數據： 中位 OS 為 10.6 個月 vs. 6.4 個月（HR=0.58,）。但須注意，由盲態獨立中心審查評估的全人群 PFS 未達到預設顯著性標準（4.2 個月 vs. 3.8 個月， HR=0.77。
許多醫師好奇，為何在 2線及以上的全人群中，Sonesitatug vedotin 的 PFS 改善看似不明顯，卻能在 3線及以上的 展現爆發性的 OS 獲益？這就像籃球比賽中的全場緊逼包夾（Double-team defense）。
CLDN18.2 ADC 的作用機制兼具「精準導彈」與「旁觀者殺傷（Bystander killing）」。當患者進入3線及以上的階段，腫瘤經歷了多輪化療洗禮，內部的微環境就像疲憊不堪的防守陣線。ADC 藥物此時進入，不僅能精準鎖定 CLDN18.2 陽性靶標（精準包夾主控球員），其釋放的毒素載體還能透過旁觀者效應清除周邊低表達的腫瘤細胞（迅速補位截斷傳球路線）。在後線防守崩潰的腫瘤微環境中，這種「一石二鳥」的攻勢能直接轉化為長期存活（OS）的優勢，即使短期內的腫瘤體積控制（PFS）在全人群中看似膠著。
食道癌戰略重塑：KEYNOTE-975 提示介入時機，SANO 警示器官保留風險
根治性的同步放化療（dCRT）同步加用 PD-1 免疫檢點抑制劑未達 EFS 主要終點；術前新輔助放化療後答臨床上的腫瘤完全消失患者主動監測可免除部分手術，但轉移風險升高。食道癌的臨床決策正面臨「免疫疊加時機」與「手術 vs. 器官保留」的雙重戰術選擇。
- 同步免疫治療的考驗：KEYNOTE-975
3期試驗 KEYNOTE-975 納入 703 例不可手術的局部晚期食道鱗癌、腺癌及 GEJ 患者，評估 Pembrolizumab 同步聯合 dCRT 的療效。
- 結果： 第二次期中分析中，在 PD-L1 CPS 大於或等於10的人群中，聯合組與對照組的中位無事件生存期（EFS）分別為 15.2 個月 vs. 14.7 個月（HR=0.97, P=0.399），未達統計學顯著差異。因 EFS 未通過層級檢驗，OS 未進行正式統計檢定。
- 臨床反思：
放化療期間同步使用免疫治療可能因放療引發的淋巴細胞耗竭而削弱免疫效應。放化療結束後進行「序貫免疫鞏固」（如 SKYSCRAPER-07 探索的模式）可能具有不同的生物學邏輯，但仍需頭對頭研究證實。
- 器官保留的長期代價：SANO 研究的 5 年數據
Ⅲ 期 SANO 研究探索食道癌患者接受 CROSS 方案新輔助放化療 12 週後，經內鏡活檢、EUS 及 PET-CT 評估達到臨床上腫瘤完全緩解（cCR）者，採「主動監測（Active Surveillance）」替代立即食道切除術的可行性。
- 5年 OS： 主動監測組 vs. 標準手術組無統計學差異。
- 關鍵警訊：主動監測組的5 年遠處轉移累積發生率顯著高於手術組。雖然監測組有 43%$的患者免於手術，但該比例包含隨訪中出現遠處轉移而失去手術機會者。
術前的輔助放化療（CROSS 方案）就像高密度的炮火轟炸，將前線城鎮中的可見敵軍（原發腫瘤）消滅殆盡，內視鏡與 PET-CT 勘查顯示「陣地已清空」（cCR）。然而，仍有少數潛伏的微小轉移灶）早已透過血管網絡滲透到遠方後勤線。如果選擇立即手術，等於直接切除並封鎖整個前線堡壘及其周邊通道；若選擇主動監測，雖然保留了器官組織，但那些隱蔽的微小殘留病灶可能在監測空窗期重新發展，最終爆發遠處轉移。因此，器官保留絕非適用於所有 cCR 患者，必須配合極嚴格的多模態評估（MDT）。
RAS 靶向突破：從晚期後線向胰臟癌的圍手術期與多突變覆蓋延伸
KRAS G12D 的選擇性抑制劑 HRS-4642 推進至胰腺癌圍手術期；Daraxonrasib 於轉移性胰臟癌的3線以上的治療取得突破性 OS 延長。
- 圍手術期探索：HRS-4642 (KRAS G12D)
Ⅱ 期 LBA85 研究評估選擇性 KRAS G12D 抑製劑 HRS-4642 聯合 GnP（gemcitabine+ 白蛋白紫杉醇）Adebrelimab（PD-L1 免疫藥物）用於初治、可切除或交界可切除 KRAS G12D 突變胰腺癌的圍手術期治療。初步結果顯示出積極的抗腫瘤活性，成功將 RAS 2k7靶向戰線前移至早期可手術階段。
- 經治晚期胰y;4癌：Daraxonrasib (RASolute 302)
3期試驗 RASolute 302 研究評估 RAS(ON) 多選擇性抑製劑 Daraxonrasib? 用於一線氟嘧啶類或gemcitabine類治療失敗後的轉移性胰臟癌。
- 總體人群 OS：
Daraxonrasib 組中位 OS 達 13.2 個月 vs. 標準化療組 6.7 個月（HR=0.40），死亡風險降60%。
- 亞組分析： ESMO 2026 最新公佈數據顯示，不論是 KRAS G12D 亦或 G12V 亞組，均展現一致的強勁 OS 獲益趨勢。
過去傳統的 RAS(OFF) 抑製劑常常拿胰腺癌無能為力，為何 Daraxonrasib 這類 RAS(ON) 多選擇性抑製劑能打出 HR 0.40 的亮眼成績？傳統 RAS(OFF) 抑製劑就像打擊者只準備打速球（特定 G12C 構象），一旦投手的球路變成變速球或曲球（G12D, G12V 處於活化 GTP 結合態），打擊者就只能被三振。
RAS(ON) 抑製劑則像是具備預判球路能力的強打者，直接鎖定處於「揮棒準備動作中」的活化態 RAS-GTP 複合物。無論它是 G12D 還是 G12V 變速球，RAS(ON) 抑製劑都能精確攔截，鎖死下游 Raf-MEK-ERK 生長訊號傳遞，從而在多種 RAS 變異型胰臟癌中全面敲出安打。
雙特異性抗體與前沿格局：依沃西單抗（Ivonescimab）打破膽道癌的一線瓶頸
PD-1/VEGF 雙特異性抗體依沃西單抗聯合化療在膽道癌的第一線治療顯著延長 OS（14.9 vs. 12.1 個月），提示雙標靶免疫協同優勢。在膽道癌的一線治療領域，3期 試驗HARMONi-GI1 研究提供了全新的雙特異性抗體範式：
對照方案： 依沃西單抗? + 化療 vs. Durvalumab + 化療。
主要數據：
中位 OS： 14.9 個月 vs. 12.1 個月（HR=0.75）。
中位 PFS： 8.4 個月 vs. 5.8 個月（HR=0.61）。
臨床意義：
透過同時阻斷 PD-1 免疫檢查點與 VEGF 腫瘤血管生成，依沃西單抗不僅改善了腫瘤微環境的血管正常化，更協同增強了 T 細胞的腫瘤浸潤能力。需注意該數據目前主要來自中國人群，仍需全球多中心數據進一步印證。
2026 ESMO 給腫瘤科醫師的實務建議
消化道腫瘤已全面進入「精準標靶 × 機制序貫」時代。面對日益複雜的研究數據，臨床醫師在擬定個體化治療方案時，應落實以下四大核心原則：
- 動態的再評估（Re-biopsy）：
對於晚期胃癌患者，CLDN18.2 檢測不應僅停留在初診階段。在 Zolbetuximab 或一線化療進展後，應考慮重新活檢，精確評估其表達比例（大於或等於75% 或大於或等於25%），以選擇最適切的 CLDN18.2 ADC（如 Arcotatug tavatecan 或 Sonesitatug vedotin）。
- 謹慎評估器官保留：
食道癌之術前新輔助放化療達 cCR 患者，主動監測雖能維護生活品質，但伴隨較高的遠處轉移風險（46%）。必須經由 MDT 評估、PET-CT 及內鏡嚴格篩選，並在充分知情同意下進行。
- 檢測 RAS 亞型以利新藥入組：
胰臟癌患者應儘早完成 NGS 基因檢測。針對 KRAS G12D, G12V 等突變，除了後線積極評估 RAS(ON) 抑制劑（如 Daraxonrasib）外，亦可關注圍手術期聯合治療之臨床試驗。
- 客觀審視複合物研究終點：
判讀臨床數據時，務必分清「全人群」與「特定亞組」的 PFS/OS 差異（如 CLARITY-Gastric01 全人群 PFS 未達顯著），切忌將局部陽性結果盲目套用至全體病患。
透過生物標記物的精準分流與治療時機的合理佈局，我們將能為晚期消化道腫瘤患者爭取更長的優質生存期。
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