血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
本試驗首創結合 pan-FGFR 抑制劑 erdafitinib、CDK4/6 抑制劑 palbociclib 與 SERD 雌激素受體降解劑 fulvestrant，目的在攻克荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的荷爾蒙治療抗藥的障礙
。
在臨床治療荷爾蒙受體陽性/HER2陰性轉移性乳癌的漫長戰役中，我們就像是站在場邊調兵遣將的總教練。荷爾蒙治療協同 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）無疑是我們的「黃金先發陣容」。然而，腫瘤細胞卻像是一支擁有強大適應力的對手隊伍，在承受壓迫防守（如雌激素阻斷和細胞週期阻滯）後，往往會啟動「防守反擊」，通過旁路激活（bypass activation）發展出獲得性的抗藥性（acquired resistance）。
其中，纖維母細胞生長因子受體（FGFR）信號通路的異常活化（特別是佔荷爾蒙受體陽性乳癌中約有15% 的 FGFR1 基因擴增），就是對手陣中最令人頭痛的「秘密武器」，它能繞過雌激素受體與 CDK4/6 的雙重防線，重新激活細胞增殖。
為此，我們開展了首個將 pan-FGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）erdafitinib、CDK4/6 抑制劑 palbociclib 與 fulvestrant 聯手的三重組合之 Ib 期臨床試驗（NCT03238196），试图在綠茵場上實施全場緊逼、三重夾擊的全新戰術。
戰術失效與對手的旁路傳球
腫瘤細胞在長期內分泌與 CDK4/6 抑制劑打壓下，常藉由 FGFR 旁路信號進行「二次進攻」，導致標準療法失靈。
在正常的生理防守下，我們利用 fulvestrant 將荷爾蒙受體給降解，如同派出一名貼身防守球員盯死對方的進攻核心；同時，利用 palbociclib 抑制 CDK4/6 的活性，如同在禁區築起一道阻擋細胞週期（G1-S 期）前進的防線。這套組合拳在初進攻時效果顯著。 然而，腫瘤細胞擅長「打戰術變化球」。當荷爾蒙受體和 CDK4/6 這兩個主要傳球路線被我們鎖死後，癌細胞會利用基因擴增（genomic amplification）手段，在球場的另一側布置強大的邊路接應點-FGFR 信號通路。這就像是：
- Fulvestrant 截斷了對方的「A 傳球路線」（荷爾蒙受體的活化）。
- Palbociclib 攔截了對方的「B 傳球路線」（CDK4/6 驅動的細胞分裂）。
- 但此時，FGFR1 基因擴增（常染色體 8p11.23 區域擴增）就像是一個在側翼無人防守的翼鋒，直接實施「旁路傳球」，將信號繞過受阻的關卡，直接送達禁區，讓腫瘤細胞得以繼續「射門得分」，癌細胞持續增殖並產生抗藥性。
臨床前研究已經證實，加入 FGFR 抑制劑能重新喚醒乳癌細胞對 palbociclib 與 fulvestrant 的敏感度。但在臨床上，我們該如何安全地派出這「第三名防守球員」進行協防，並精準辨識出哪些病患的「防線」真正需要這位協防球員呢？
引進第三防守球員及其實戰考驗
Ib 期試驗成功定出三聯療法的最大耐受劑量(MTD)為 Erdafitinib 6 mg，並揭示 FGFR1 之IHC分析的蛋白表達量，相較於基因擴增數（FISH）是更具預測價值的生物標記
。
為了找出這套「三聯防守戰術」的最佳配置，本試驗在劑量遞增階段採用了傳統的 3+3 試驗設計。
- 尋找最佳戰術平衡點：最大耐受劑量（MTD）的確定
要將三種高活性的藥物放在同一個陣容裡，最大的挑戰是毒性疊加。
- 經過縝密的劑量篩選，本研究確立了 erdafitinib 的最大耐受劑量（MTD）為每日口服 6 mg（協同標準劑量的 fulvestrant 500 mg 與 palbociclib 125 mg）。
- 副作用（Adverse Events）分析：這場高強度的聯合防守帶來了不可避免的「體能消耗」。
- 骨髓抑制：最常見的 3/4 級不良反應為中性粒細胞減少（發生率 63%），這主要歸因於 palbociclib 的「防守副作用」。
- FGFR 靶向毒性：常見的 erdafitinib 相關副作用包括口腔黏膜炎（占比77%）和高磷血症（發生率83%）。由於 erdafitinib 對 FGFR 具有高度選擇性，我們並未觀察到非選擇性多靶點 TKI 常見的高血壓或心血管事件（抗 VEGFR 毒性）。
- 生物標記（Biomarker）的賽場迷思：基因擴增不等於明星球員的場上表現
在精準醫學的時代，我們常用熒光原位雜交（FISH）測得的 FGFR1 基因拷貝數（copy number） 作為挑選病患的標準（就像憑藉球員的選秀順位/身價來預測其戰力）。但本研究帶來了顛覆性的臨床啟示：
- 身價不代表場上的輸出：試驗顯示，FGFR1 基因擴增（FISH 陽性）或 FGFR1:CEP8 比值的大小，與三藥物聯合療法的治療反應完全沒有相關性。這意味著，僅僅「基因的擴增」並不能保證腫瘤對 FGFR 信號有絕對的依賴性。
- 「上場時間」才是關鍵（也就是蛋白質的表達量）：在 FGFR1 擴增的患者中，只有那些免疫組化（IHC）檢測呈現高 FGFR1 蛋白質表達（2+/3+）的患者，才展現出顯著延長的無進展生存期（PFS，中位數 21.43 週 vs. 12.21 週，p=0.019）。這好比一個擁有天賦（FGFR基因擴增）的球員，必須真正上場打球（高蛋白表達），才能為球隊帶來實質的進攻威脅；如果只是坐在板凳上（有擴增、但無蛋白表達），防守他自然毫無意義。
- 轉移灶切片的「即時戰報」重要性
為何基因擴增與蛋白表達之間會產生高達 60% 以上的「脫節」？研究發現，這種不一致性在轉移部位）的切片樣本中尤為嚴重，但在原始乳癌原發灶中相關性較好。 這給予臨床醫師一記警鐘：經過多線荷爾蒙治療及化療折磨後的轉移性腫瘤，其表觀遺傳學與轉錄水平已發生巨變。這就像拿五年期的舊球探報告（原發病灶切片）來制定今天的總決賽戰術。進行當下、最新轉移灶的切片才是能獲取最真實的即時戰報。
調整陣容，迎接下半場的戰術演進
三藥物聯合療法雖然可行、但毒性疊加明顯；未來戰術應轉向「高選擇性 FGFR1 抑制劑」搭配 SERD 等雙聯療法的輪替或順序接力。
這項早期臨床試驗為我們繪製了清晰的未來戰術藍圖。雖然三聯療法在技術上成功定出了erdafitinib 6 mg 的 MTD，但高達 20% 的患者因不良反應中斷治療，顯示出這種「全場緊逼」的三人夾擊戰術在臨床執行上具有相當難度。
在未來的臨床下半場，我們的戰術調整方向應該是：
- 精簡防守陣容（避免三人同時包夾）：發展更具靶向特異性的 FGFR1 選擇性抑制劑，與新一代口服 SERD 進行「雙藥物組合（doublet）」，降低防守犯規（毒性）的機率。
- 梯次防守，順序接力：不急於一開始就擺出強力的三聯防守，而是將「FGFR 選擇性抑制劑 + SERD」與「CDK4/6 抑制劑雙聯」進行順序治療（sequential therapy），在兼
- 顧病患生活品質的同時，逐一瓦解癌細胞的防守反擊。
在抗癌這場沒有終場哨聲的聯賽中，精準的「戰報分析（ contemporary biopsy ）」與「因人而異的戰術微調（IHC 生物標記選擇）」，將是我們帶領患者走向勝利的關鍵鑰匙。
參考文獻:
Phase Ib Trial of Fulvestrant, Palbociclib and Erdafitinib, a pan-FGFR Tyrosine Kinase Inhibitor, in HR+/HER2− Metastatic Breast Cancer
Clin Cancer Res. 2025 Sep 2;31(17):3652-3661.
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