血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
第一線 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i）聯合荷爾蒙治療已是目前荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌的標準首選方案，然而多數患者在接受此治療後仍會面臨疾病進展的抗藥性難題。
作為臨床上長期面對乳癌挑戰的同仁，我們都深知這套一線標準療法（無論是搭配芳香環酶抑制劑或 Fulvestrant）為患者帶來了顯著的無惡化存活期（PFS）和整體存活期（OS）益處。但不幸的是，腫瘤細胞極具適應力，隨著時間推移，大多數患者仍會對此產生抗藥性而導致疾病進展。當一線的黃金戰術失效時，如何在二線治療中延續荷爾蒙治療的敏感性並有效抑制腫瘤，成了我們在診間最棘手的課題。
在一線 CDK4/6 抑制劑治療失敗後，目前的二線治療的選擇上，仍缺乏單一的明確共識，使得「再次挑戰（Re-challenge）原靶點」成為一項極具吸引力但也備受爭議的假說。
當患者出現疾病惡化時，單用 Fulvestrant 作為二線治療的 PFS 往往僅有 1.9 至 2.6 個月。雖然我們有 PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制劑（如:Everolimus、Alpelisib 或 Capivasertib）或針對 ESR1 突變的新型口服 SERD 藥物（如: Elacestrant）等武器，但部分抗藥性機制其實更常與荷爾蒙治療藥物本身相關，而非直接來自 CDK4/6 靶點。
這讓我們不禁思考，如果我們在二線治療中維持同一個 CDK4/6 抑制劑，僅更換同型的荷爾蒙藥物夥伴（例如:從芳香環酶抑制劑換成 Fulvestrant），是否能重新奪回戰場的主導權？
PALMIRA 臨床試驗應運而生，這是一項國際多中心、隨機、開放標籤的第二期臨床研究，目的在評估一線 Palbociclib治療出現病況惡化後，繼續使用 Palbociclib 的再次挑戰合併二線荷爾蒙治療的療效。 該研究共隨機納入了 198 名對一線 Palbociclib 聯合荷爾蒙治療曾經展現出臨床獲益者（亦即客觀緩解或穩定疾病達 24 週以上），或在術後輔助治療階段曾經接受過 Palbociclib 療程且病況惡化的荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌患者。患者以 2:1 的比例隨機分配至「Palbociclib 再次挑戰 + 二線荷爾蒙治療」組（136 人）或「單獨的二線荷爾蒙治療」組（62 人），主要的評估終點為研究者評估的無惡化存活期（PFS）。
若將腫瘤細胞與藥物防線的對決比擬為棒球比賽，Palbociclib 再次挑戰（Rechallenge）就像是「派遣同一個被看穿揮棒軌跡的打者請他再次上場」，但是終難以突破對手的投手防線。
在棒球比賽中，如果第一局對方的王牌投手（腫瘤細胞）已經徹底摸透了我方四棒打者（Palbociclib）的球路與揮棒盲區，並成功將其三振（產生抗藥性），那麼到了第五局（二線治療時），即使我們為這位打者微調了站姿、更換了球棒（搭配不同的荷爾蒙藥物），當他再度踏上打擊區時，對方投手依然能輕易地用相同的投球策略（抗藥性適應機制）再次將他解決。這正是原藥物重複挑戰面臨的分子機制瓶頸。
PALMIRA 試驗的最終數據證實，Palbociclib 重複挑戰組的中位 PFS 為 4.9 個月，而單獨荷爾蒙治療組則為 3.6 個月，兩者並未達到統計學上的顯著差異（HR = 0.84,）。 這項結果與我們先前熟知的 PACE 試驗高度一致。在 PACE 試驗中，一線 CDK4/6標靶治療（其中 90% 為 Palbociclib）出現惡化後，使用 Fulvestrant 聯合 Palbociclib ，相比於單用 Fulvestrant，中位 PFS 分別為 4.6 個月與 4.8 個月（HR = 1.11, p = 0.62）同樣未見得有好處。這兩項試驗的陰性結果共同向我們宣告，在患者一線使用 Palbociclib 出現病況再度惡化後，於二線「原封不動」繼續維持 Palbociclib 療法的策略，在臨床實踐上並非一項行之有效的推薦方案。
然而，不完整的交叉抗藥性（Non-complete cross-resistance）留給了我們變換戰術的空間，正如在籃球比賽中「換上不同打法的板凳球員」能夠打破僵局，MAINTAIN 與 postMONARCH 試驗便帶來了不同 CDK4/6標靶藥物的轉機。
雖然續用 Palbociclib 鎩羽而歸，但如果我們在一線 Palbociclib治療出現失控後，二線選擇「換人上場」，改用結構與藥理機制略有不同的 ribociclib 或 abemaciclib，結果便截然不同。在 MAINTAIN 試驗中，一線治療惡化後（84% 前期使用 Palbociclib）換用 Ribociclib 合併荷爾蒙治療，顯著延長了中位 PFS（5.3 個月對比 2.8 個月，HR = 0.57）。而在postMONARCH 第三期試驗中，一線治療惡化後改用 Abemaciclib 合併 Fulvestrant，同樣可以顯著改善了 PFS（中位 PFS 6.0 個月對比 5.3 個月，HR = 0.73）。這說明了在 CDK4/6 抑制劑族群中，各藥物間並非完全交叉抗藥，適時更換藥物種類，就如同籃球教練在常規戰術被封死時，換上一名球風不同、能突破切入的後衛，依然有機會在二線戰局中重新得分。
在不良事件的安全耐受性層面，重複挑戰組表現出更高的血液學毒性，但並未觀察到新的安全警訊。 試驗顯示，Palbociclib 重複挑戰組的 3 級或以上副作用發生率明顯高於單用荷爾蒙治療組（47.4% 對比 10.0%），其中最常見的依然是嗜中性白血球低下（38.5%）、白血球減少（3.7%）及貧血（3.0%）等骨髓抑制反應。雖然安全性在可控範圍內，但考慮到臨床療效並未顯著提升，讓患者承受額外的毒性風險顯然是不符合效益比的。
結語
PALMIRA 試驗的陰性結果為我們釐清了臨床決策的盲區。當一線 Palbociclib 宣告失敗，二線治療不應再盲目盲從「原藥重用」的保守策略。 這項試驗明確告訴我們，面對 荷爾蒙受體陽性/HER2陰性之晚期乳癌患者的第一線 Palbociclib 治療後出現抗藥的處置，單純在二線「續用 Palbociclib」並非是有效策略。雖然次族群分析提示，若患者一線使用 Palbociclib 持續時間較長（大於12個月）或伴隨有內臟轉移者，可能存在潛在獲益傾向，但整體而言，我們需要更為主動且多元的二線抗藥性應對戰略。
未來的突圍之道在於精準決策，我們必須透過生物標記引導（如:ESR1 或 PIK3CA 基因檢測），或是轉換不同機制的 CDK4/6 抑制劑，才能為患者量身打造致勝的二線戰書。
誠如 BioPER 等試驗所探索的，RB 蛋白低表達、Cyclin E1 高表達或存在 ESR1 突變，都可能預示著原藥物重複挑戰的預後不佳。在臨床實務中，我們應更積極地利用生物檢體或液態切片進行基因檢測。若發現 ESR1 突變，可考慮新型 SERD 藥物，如:Elacestrant；若偵測到 PIK3CA 突變，則可選擇 Alpelisib 聯合荷爾蒙療法；若仍欲探索 CDK4/6 通路，亦應參考 MAINTAIN 與 postMONARCH 的證據，轉換為 Ribociclib 或 Abemaciclib，以非完全交叉抗藥性的機制重啟抑癌引擎，為患者贏得更長久的無惡化生存時間。
參考文獻:
Second-Line Endocrine Therapy With or Without Palbociclib Rechallenge in Patients With Hormone Receptor–Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: PALMIRA Trial
J Clin Oncol. 2025 Jun 20;43(18):2084-2093.
#陳駿逸醫師 #與你癌歸於好 #乳癌 #晚期乳癌 #HR陽性HER2陰性
#CDK46抑制劑 #愛乳適 #Palbociclib #擊癌利 #Ribociclib #捷癌寧 #Abemaciclib
#乳癌抗藥性 #PALMIRA試驗 #MAINTAIN試驗 #postMONARCH #癌症二線治療
#精準醫療 #基因檢測 #ESR1突變 #PIK3CA突變 #癌症衛教 #乳癌治療新知
陳駿逸醫師醫療門診服務時段
https://mycancerfree.com/contact/
更多陳駿逸醫師的癌症衛教影片請連接https://www.youtube.com/@mycancerfree
更多腫瘤治療相關資訊 請連接”陳駿逸醫師 與你癌歸於好” https://mycancerfree.com